8-methoxy-N-methylquinoline-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 8-methoxy-N-methylquinoline-3-carboxamide
• 英文别名: 8-methoxy-N-methyl-3-Quinolinecarboxamide
• 化学式: C₁₂H₁₂N₂O₂
• 分子量: 216.239
• InChiKey: CSAXELJAORUVBH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  8-甲氧基-3-喹啉羧酸 、 甲胺 在 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 以86%的产率得到8-methoxy-N-methylquinoline-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  喹啉-3-羧酰胺作为造血前列腺素D合酶（H-PGDS）抑制剂的发现。

  摘要：

  为了发现比COX抑制剂更具选择性的消炎药，以减弱前列腺素信号传导，进行了基于片段的造血前列腺素D合酶筛选。将76个晶体学命中物分为相似的组，其中3-氰基喹啉1a（FP IC50 = 220,000 nM，LE = 0.43）是6，6-稠合杂环簇的有效成员。利用从其他H-PGDS片段结合模式簇的结构比较中获得的SAR洞察力，将初始命中1a转化为更有效的喹啉1d（IC50 = 3,100 nM，LE = 0.49）。利用结构信息和阵列化学方法，系统修饰1d的胺部分，并进行修饰以改善抑制剂的稳定性，结果鉴定出具有300倍活性的H-PGDS抑制剂工具化合物1bv（IC50 = 9.9 nM，LE = 0.42）。这种选择性抑制剂在肥大细胞脱粒试验中表现出良好的鼠药代动力学，剂量依赖性地减弱了PGD2的产生，应该适合于进一步研究H-PGDS生物学。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.02.017

文献信息

• The discovery of quinoline-3-carboxamides as hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS) inhibitors
  作者：David N. Deaton、Young Do、Jason Holt、Michael R. Jeune、H. Fritz Kramer、Andrew L. Larkin、Lisa A. Orband-Miller、Gregory E. Peckham、Chuck Poole、Daniel J. Price、Lee T. Schaller、Ying Shen、Lisa M. Shewchuk、Eugene L. Stewart、J. Darren Stuart、Stephen A. Thomson、Paris Ward、Joseph W. Wilson、Tianshun Xu、Jeffrey H. Guss、Caterina Musetti、Alan R. Rendina、Karen Affleck、David Anders、Ashley P. Hancock、Heather Hobbs、Simon T. Hodgson、Jonathan Hutchinson、Melanie V. Leveridge、Harry Nicholls、Ian E.D. Smith、Don O. Somers、Helen F. Sneddon、Sorif Uddin、Anne Cleasby、Paul N. Mortenson、Caroline Richardson、Gordon Saxty

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.02.017

  日期：2019.4

  converted into the 70-fold more potent quinoline 1d (IC50 = 3,100 nM, LE = 0.49). A systematic substitution of the amine moiety of 1d, utilizing structural information and array chemistry, with modifications to improve inhibitor stability, resulted in the identification of the 300-fold more active H-PGDS inhibitor tool compound 1bv (IC50 = 9.9 nM, LE = 0.42). This selective inhibitor exhibited good murine pharmacokinetics

  为了发现比COX抑制剂更具选择性的消炎药，以减弱前列腺素信号传导，进行了基于片段的造血前列腺素D合酶筛选。将76个晶体学命中物分为相似的组，其中3-氰基喹啉1a（FP IC50 = 220,000 nM，LE = 0.43）是6，6-稠合杂环簇的有效成员。利用从其他H-PGDS片段结合模式簇的结构比较中获得的SAR洞察力，将初始命中1a转化为更有效的喹啉1d（IC50 = 3,100 nM，LE = 0.49）。利用结构信息和阵列化学方法，系统修饰1d的胺部分，并进行修饰以改善抑制剂的稳定性，结果鉴定出具有300倍活性的H-PGDS抑制剂工具化合物1bv（IC50 = 9.9 nM，LE = 0.42）。这种选择性抑制剂在肥大细胞脱粒试验中表现出良好的鼠药代动力学，剂量依赖性地减弱了PGD2的产生，应该适合于进一步研究H-PGDS生物学。