6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
• 英文别名: 6-(3,5-Dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-one；6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-one
• 化学式: C₂₀H₁₉N₃O₂
• 分子量: 333.39
• InChiKey: XFBRDTMFVAACDR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  58.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one 在 lithium hydroxide monohydrate 、 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.17h， 生成 4-(2-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl)acetylamino)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)butanamide
  参考文献：
  名称：

  基于二氢喹唑啉酮衍生物和来那度胺/泊马来度胺的新型PROTAC BRD4降解剂的发现。

  摘要：

  BRD4已成为抗癌治疗的诱人靶标。但是，BRD4抑制剂的治疗会导致BRD4蛋白质积聚，以及抑制剂与BRD4结合的可逆性，这可能会限制BRD4抑制剂的功效。为了解决这些问题，最近已经开发了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的蛋白质降解策略来靶向BRD4。本文中，我们介绍了新型PROTAC BRD4降解剂的设计，合成和生物学评估，该降解剂基于有效的基于二氢喹唑啉酮的BRD4抑制剂化合物6和来那度胺/泊马来度胺作为E3连接酶脑的配体。令人欣慰的是，几种化合物对BRD4表现出优异的抑制活性，并且对人单核细胞淋巴瘤细胞系THP-1具有很高的抗增殖能力。尤其，化合物21（BRD4 BD1，IC50 = 41.8 nM）在抑制THP-1细胞系生长方面实现了亚微摩尔IC50值为0.81μM，并且是化合物6的4倍。诱导BRD4蛋白降解并抑制c-Myc。所有这些结果表明21是有效的BRD4降解物，需要进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.115228
• 作为产物：
  描述：

  (E)-N-((2-amino-5-bromophenyl)(phenyl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 sodium tetrahydroborate 、 四(三苯基膦)钯 、 水 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现 3,5-二甲基异恶唑衍生物作为溴结构域和末端外结构域 (BET) 家族的新型有效抑制剂

  摘要：

  Bromodomain and extra-terminal (BET) 是各种血液癌症的有希望的治疗靶点。我们使用BRD4抑制剂化合物13作为先导化合物开发了多种化合物，我们在化合物13朝向ZA通道的位置引入了不同的基团。的一系列化合物的（14-23，38-41，43，47-49）轴承三唑并哒嗪基序表现出显着的BRD4蛋白抑制活性。其中，化合物39抑制BRD4(BD1)蛋白的IC 50为0.003 μM，优于先导化合物13。同时，化合物39具有 抗 U266 癌细胞的抗增殖活性，IC 50 = 2.1 μM。另一方面，化合物39可以阻止肿瘤细胞进入G0/G1期并诱导细胞凋亡，这与其抑制细胞增殖的结果一致。生物学和生化数据表明，BRD4 蛋白可能是一个治疗靶点，而化合物39是进一步开发的极好先导化合物。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116133

文献信息

• Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107056771A

  公开（公告）日：2017-08-18

  本发明涉及通式(I)所示的二价二氢喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物作为Bromodomain蛋白二价抑制剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。
• Identification of 3,5-Dimethylisoxazole Derivatives as BRD4 Inhibitors for the Treatment of Colorectal Cancer
  作者：Yifei Yang、Lincheng Fang、Pan Chen、Huibin Zhang、Jinpei Zhou

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00294

  日期：2020.11.12

  a promising strategy for cancer therapy. Based on the BRD4 protein containing two tandem bromodomain structures, BD1 and BD2, we designed and synthesized a series of 3,5-dimethylisoxazole derivative dimers targeting both bromodomains simultaneously to enhance protein binding potency. Among them, compound 22 significantly inhibited the proliferation of colorectal cancer cells HCT116 (IC50 = 162 nM),

  含溴结构域的蛋白质 4 (Brd4) 在基因转录中起着关键的调节作用，最近被认为是一种有前途的癌症治疗策略。基于包含两个串联溴结构域结构的 BRD4 蛋白，BD1 和 BD2，我们设计并合成了一系列同时靶向两个溴结构域的 3,5-二甲基异恶唑衍生物二聚体，以增强蛋白质结合效力。其中，化合物22显着抑制结直肠癌细胞HCT116的增殖（IC 50 = 162 nM），与抑制剂14相比，抗增殖活性提高了20倍。WesternBlot 结果表明，化合物22可以下调 c-MYC 蛋白水平并上调 HEXIM1 表达并通过内在途径调节细胞凋亡。此外，化合物22在CT-26肿瘤小鼠模型中表现出优异的抗肿瘤功效，肿瘤抑制率为56.1%。综上所述，3,5-二甲基异恶唑衍生物二聚体22在体内外均具有显着的蛋白质抑制作用和抗肿瘤活性。正在进一步分析化合物22的蛋白质结合模型，这将促进二价BRD4抑制剂的开发并探索BRD4的生物学功能。
• The design, synthesis and cellular imaging of a tumor-anchored, potent and cell-permeable BRD4-targeted fluorescent ligands
  作者：Hang Zhang、Mingliang Zhang、Yi-Chao Zheng、Jin-Ge Zhang、Haiwei Xu

  DOI：10.1016/j.bioorg.2021.105120

  日期：2021.9

  by small molecule inhibitors shows promise as a therapeutic strategy for cancer treatment. However, their clinical applications were limited, which is largely hampered by off-target effects-induced toxicity. We herein report the design, synthesis, and cellular imaging of a set of tumor-anchored and BRD4-targeted fluorescent ligands by introducing selective and potent BRD4 inhibitor into different fluorophores

  Bromodomain 4 (BRD4) 蛋白在组蛋白翻译后修饰中发挥重要作用，并促进包括癌症在内的几个重要的生理和病理过程。小分子抑制剂对 BRD4 的抑制显示出作为癌症治疗策略的前景。然而，它们的临床应用受到限制，这在很大程度上受到脱靶效应引起的毒性的阻碍。我们在此报告了一组肿瘤锚定和 BRD4 靶向荧光配体的设计、合成和细胞成像，通过可变接头将选择性和有效的 BRD4 抑制剂引入不同的荧光团。一种荧光偶联物（化合物6) 被证明具有细胞渗透性和低细胞毒性，优先积聚在癌细胞中，并显示出明显的荧光信号。更重要的是，确定了6 个在细胞内容中显示特定的 BRD4 参与。总的来说，这项研究为开发标记的 BRD4 配体提供了一条途径，并强调化合物6可能是 BRD4 探索性学习和靶向传递研究的宝贵工具。
• cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107698575A

  公开（公告）日：2018-02-16

  本发明涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。
• Activatable fluorescence molecular imaging and anti-tumor effects investigation of GSH-sensitive BRD4 ligands
  作者：Hang Zhang、Mingliang Zhang、Yujie Zhang、Han Wang、Linnan Zhao、Haiwei Xu

  DOI：10.1016/j.bioorg.2022.105636

  日期：2022.3

  bromodomain 4 (BRD4) is closely correlated with a variety of human cancers by regulating the histone post-translational modifications, which renders BRD4 a promising target for pharmacological discoveries of novel therapeutic agents for cancer therapy. We herein present the design, chemical synthesis, cellular imaging and biological assessment of a novel tumor-sensitive BRD4 ligand (compound 4) by introducing

  溴结构域 4 (BRD4) 的过表达通过调节组蛋白翻译后修饰与多种人类癌症密切相关，这使得 BRD4 成为癌症治疗新药物的药理学发现的有希望的靶点。我们在此展示了一种新型肿瘤敏感性 BRD4 配体（化合物4 ）的设计、化学合成、细胞成像和生物学评估，方法是通过磺酰胺单元将抗癌 BRD4 抑制剂作为谷胱甘肽 (GSH) 特异性裂解物引入萘酰亚胺部分（荧光报告基因）链接器。与癌细胞中丰富的分子内 GSH 或水溶液中的游离 GSH (pH = 7.4) 反应后，磺胺裂解4发生，导致 BRD4 抑制剂的释放和伴随的荧光开启。这种可激活的荧光分子成像被证明优先出现在肿瘤细胞中。此外，对于癌细胞系 MGC-803 细胞和 THP-1，化合物4经鉴定显示出比净 BRD4 抑制剂更好的抗肿瘤功效。总的来说，本研究提出了一种药物递送策略，其中药物释放可以通过荧光成像直接监测细胞内容物，并提供有价值的化合物4