7-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)heptanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 7-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)heptanamide
• 英文别名: 7-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)heptanamide；7-[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-4H-quinazolin-3-yl]-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]heptanamide
• 化学式: C₄₀H₄₂N₆O₆
• 分子量: 702.81
• InChiKey: WWNICNOCLLDQAH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-((2-amino-5-bromophenyl)(phenyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 lithium hydroxide monohydrate 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 7-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)heptanamide
  参考文献：
  名称：

  基于二氢喹唑啉酮衍生物和来那度胺/泊马来度胺的新型PROTAC BRD4降解剂的发现。

  摘要：

  BRD4已成为抗癌治疗的诱人靶标。但是，BRD4抑制剂的治疗会导致BRD4蛋白质积聚，以及抑制剂与BRD4结合的可逆性，这可能会限制BRD4抑制剂的功效。为了解决这些问题，最近已经开发了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的蛋白质降解策略来靶向BRD4。本文中，我们介绍了新型PROTAC BRD4降解剂的设计，合成和生物学评估，该降解剂基于有效的基于二氢喹唑啉酮的BRD4抑制剂化合物6和来那度胺/泊马来度胺作为E3连接酶脑的配体。令人欣慰的是，几种化合物对BRD4表现出优异的抑制活性，并且对人单核细胞淋巴瘤细胞系THP-1具有很高的抗增殖能力。尤其，化合物21（BRD4 BD1，IC50 = 41.8 nM）在抑制THP-1细胞系生长方面实现了亚微摩尔IC50值为0.81μM，并且是化合物6的4倍。诱导BRD4蛋白降解并抑制c-Myc。所有这些结果表明21是有效的BRD4降解物，需要进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.115228