6-bromo-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 6-bromo-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
• 英文别名: 6-bromo-4-phenyl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one
• 化学式: C₁₄H₁₁BrN₂O
• 分子量: 303.158
• InChiKey: IDIJCXRXRKJFIY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  41.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-bromo-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  基于二氢喹唑啉酮衍生物和来那度胺/泊马来度胺的新型PROTAC BRD4降解剂的发现。

  摘要：

  BRD4已成为抗癌治疗的诱人靶标。但是，BRD4抑制剂的治疗会导致BRD4蛋白质积聚，以及抑制剂与BRD4结合的可逆性，这可能会限制BRD4抑制剂的功效。为了解决这些问题，最近已经开发了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的蛋白质降解策略来靶向BRD4。本文中，我们介绍了新型PROTAC BRD4降解剂的设计，合成和生物学评估，该降解剂基于有效的基于二氢喹唑啉酮的BRD4抑制剂化合物6和来那度胺/泊马来度胺作为E3连接酶脑的配体。令人欣慰的是，几种化合物对BRD4表现出优异的抑制活性，并且对人单核细胞淋巴瘤细胞系THP-1具有很高的抗增殖能力。尤其，化合物21（BRD4 BD1，IC50 = 41.8 nM）在抑制THP-1细胞系生长方面实现了亚微摩尔IC50值为0.81μM，并且是化合物6的4倍。诱导BRD4蛋白降解并抑制c-Myc。所有这些结果表明21是有效的BRD4降解物，需要进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.115228
• 作为产物：
  描述：

  6-溴-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮 生成 6-bromo-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  BOGATSKIJ A. V.; ANDRONATI S. A.; ZHILINA Z. I.; DANILINA N. I., ZH. ORGAN. XIMII, 1977, 13, HO 8,

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107056771A

  公开（公告）日：2017-08-18

  本发明涉及通式(I)所示的二价二氢喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物作为Bromodomain蛋白二价抑制剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。
• Identification of 3,5-Dimethylisoxazole Derivatives as BRD4 Inhibitors for the Treatment of Colorectal Cancer
  作者：Yifei Yang、Lincheng Fang、Pan Chen、Huibin Zhang、Jinpei Zhou

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00294

  日期：2020.11.12

  a promising strategy for cancer therapy. Based on the BRD4 protein containing two tandem bromodomain structures, BD1 and BD2, we designed and synthesized a series of 3,5-dimethylisoxazole derivative dimers targeting both bromodomains simultaneously to enhance protein binding potency. Among them, compound 22 significantly inhibited the proliferation of colorectal cancer cells HCT116 (IC50 = 162 nM),

  含溴结构域的蛋白质 4 (BrD4) 在基因转录中起着关键的调节作用，最近被认为是一种有前途的癌症治疗策略。基于包含两个串联溴结构域结构的 BRD4 蛋白，BD1 和 BD2，我们设计并合成了一系列同时靶向两个溴结构域的 3,5-二甲基异恶唑衍生物二聚体，以增强蛋白质结合效力。其中，化合物22显着抑制结直肠癌细胞HCT116的增殖（IC 50 = 162 nM），与抑制剂14相比，抗增殖活性提高了20倍。WesternBlot 结果表明，化合物22可以下调 c-MYC 蛋白水平并上调 HEXIM1 表达并通过内在途径调节细胞凋亡。此外，化合物22在CT-26肿瘤小鼠模型中表现出优异的抗肿瘤功效，肿瘤抑制率为56.1%。综上所述，3,5-二甲基异恶唑衍生物二聚体22在体内外均具有显着的蛋白质抑制作用和抗肿瘤活性。正在进一步分析化合物22的蛋白质结合模型，这将促进二价BRD4抑制剂的开发并探索BRD4的生物学功能。
• Discovery of 3,5-dimethylisoxazole derivatives as novel, potent inhibitors for bromodomain and extraterminal domain (BET) family
  作者：Lincheng Fang、Zhaoxue Hu、Yifei Yang、Pan Chen、Jinpei Zhou、Huibin Zhang

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116133

  日期：2021.6

  Bromodomain and extra-terminal (BET) is a promising therapeutic target for various hematologic cancers. We used the BRD4 inhibitor compound 13 as a lead compound to develop a variety of compounds, and we introduced diverse groups into the position of the compound 13 orienting toward the ZA channel. A series of compounds (14–23, 38–41, 43, 47–49) bearing triazolopyridazine motif exhibited remarkable

  Bromodomain and extra-terminal (BET) 是各种血液癌症的有希望的治疗靶点。我们使用BRD4抑制剂化合物13作为先导化合物开发了多种化合物，我们在化合物13朝向ZA通道的位置引入了不同的基团。的一系列化合物的（14-23，38-41，43，47-49）轴承三唑并哒嗪基序表现出显着的BRD4蛋白抑制活性。其中，化合物39抑制BRD4(BD1)蛋白的IC 50为0.003 μM，优于先导化合物13。同时，化合物39具有 抗 U266 癌细胞的抗增殖活性，IC 50 = 2.1 μM。另一方面，化合物39可以阻止肿瘤细胞进入G0/G1期并诱导细胞凋亡，这与其抑制细胞增殖的结果一致。生物学和生化数据表明，BRD4 蛋白可能是一个治疗靶点，而化合物39是进一步开发的极好先导化合物。