17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4,5-α-epoxy-5'-phenylpyrido[2',3':6,7]morphinan

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: 17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4,5-α-epoxy-5'-phenylpyrido[2',3':6,7]morphinan
• 英文别名: (4bS,8R,8aS,13bR)-7-(cyclopropylmethyl)-11-phenyl-5,6,7,8,9,13b-hexahydro-8aH-4,8-methanobenzofuro[3,2-h]pyrido[3,4-g]quinoline-1,8a-diol；(1S,2S,10R,18R)-19-(cyclopropylmethyl)-6-phenyl-11-oxa-8,19-diazahexacyclo[10.9.1.01,10.02,18.04,9.016,22]docosa-4(9),5,7,12,14,16(22)-hexaene-2,13-diol
• 化学式: C₂₉H₂₈N₂O₃
• 分子量: 452.553
• InChiKey: HGXDYBCPHNQUIY-FQYQUSJJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  65.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4,5-α-epoxy-5'-phenylpyrido[2',3':6,7]morphinan 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 mineral oil 为溶剂， 反应 27.67h， 生成 (4bS,8R,8aS,13bR)-7-(cyclopropylmethyl)-11-phenyl-8a-propoxy-6,7,8,8a,9,13b-hexahydro-5H-4,8-methanobenzofuro[3,2-h]pyrido[3,4-g]quinolin-1-ol
  参考文献：
  名称：

  5'-Aryl-14-alkoxypyridomorphinans 的合成和构效关系：鉴定具有全身镇痛活性和减少阿片类药物副作用的 μ 阿片受体激动剂/δ 阿片受体拮抗剂配体。

  摘要：

  我们之前鉴定了一种吡啶吗啡喃 ( 6 , SRI-22138)，在吡啶的 5'-位具有 4-氯苯基取代基，在吗啡喃的 14-位具有 3-苯基丙氧基作为混合 μ 阿片受体 (MOR) 激动剂和 δ/κ 阿片受体 (DOR/KOR) 拮抗剂，具有强效镇痛活性并降低啮齿动物的耐受性和依赖性。该分子 5' 和 14 位的结构变化让我们深入了解了结合和功能活性的结构-活性关系。细微的结构变化产生了重大影响，特别是对化合物在 MOR 中作为激动剂发挥作用的能力。体内评估鉴定出化合物20(SRI-39067) 作为 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂，在小鼠甩尾试验中产生全身活性强效镇痛活性，与吗啡相比，耐受性、依赖性/戒断、奖赏责任和呼吸抑制降低。这些结果支持混合 MOR 激动剂/DOR 拮抗剂配体可能作为新型阿片类镇痛剂出现并减少副作用的假设。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00503
• 作为产物：
  描述：

  3-(dimethylamino)-2-phenylacrolein 、 纳曲酮 在 乙酸铵 、 溶剂黄146 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 以8%的产率得到17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4,5-α-epoxy-5'-phenylpyrido[2',3':6,7]morphinan
  参考文献：
  名称：

  纳曲酮衍生的吡啶基和嘧啶吗啡喃的合成，阿片受体结合和生物活性。

  摘要：

  从纳曲酮合成了一系列吡啶基和嘧啶吗啡喃（6a-h和7a-g），并评估了对阿片受体的结合和生物活性。未取代的吡啶6a在阿片样物质δ，μ和κ受体上显示出高亲和力，其K（i）值分别为0.78、1.5和8.8 nM。化合物6a在小鼠输精管（MVD）和豚鼠回肠（GPI）制剂中没有激动剂活性，但在MVD和GPI中显示出中等至弱的拮抗剂活性，K（e）值为37和164 nM，分别。通常，嘧啶吗啡喃比吡啶对应物具有更低的结合力和δ受体结合选择性。在吡啶基和嘧啶吗啡喃骨架上结合芳基作为假定的δ地址模拟物，使配体在结合亲和力和内在活性方面具有显着差异。在6a的4'位置或7a的等效6'位置连接苯基会导致所有三个阿片受体的结合力显着降低，这表明在配体结合位点存在某种相似的空间约束，mu和kappa受体的表达 相反，在6a的5'-位引入苯基不会引起在δ受体上的结合亲和力的任何降低。与未取代的吡啶6a相比，5' -苯基

  DOI：

  10.1021/jm990039i