(S)-4-(2-(1-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentylcarbamoyl)cyclobutanecarboxamido)-5-ureidopentanamido)benzyl 4-nitrophenyl carbonate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-4-(2-(1-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentylcarbamoyl)cyclobutanecarboxamido)-5-ureidopentanamido)benzyl 4-nitrophenyl carbonate
• 英文别名: Mal-cyclobutane-1,1-dicarboxamide-Cit-PAB-PNP；[4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[1-[5-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)pentylcarbamoyl]cyclobutanecarbonyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl (4-nitrophenyl) carbonate
• 化学式: C₃₅H₄₁N₇O₁₁
• 分子量: 735.751
• InChiKey: PZQDBSJRPAVEDY-MHZLTWQESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  53
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  261
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  一甲基澳瑞他汀E 、 (S)-4-(2-(1-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentylcarbamoyl)cyclobutanecarboxamido)-5-ureidopentanamido)benzyl 4-nitrophenyl carbonate 在 吡啶 、 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 以36.8%的产率得到4-((S)-2-(1-((5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentyl)carbamoyl)cyclobutane-1-carboxamido)-5-ureidopentanamido)benzyl ((S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)(methyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)(methyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  拟肽抗体-药物缀合物接头具有增强的蛋白酶特异性

  摘要：

  抗体-药物偶联物（ADC）已成为肿瘤学的重要治疗手段，其中三种已获得FDA批准，另外60多项已在临床试验中获得批准。尽管取得了进步，但仍需要改善ADC治疗指数。被溶酶体蛋白酶裂解的基于肽的ADC接头在血清中显示出足够的稳定性，并在靶细胞中有效释放有效负载。如果该接头可以被肿瘤特异性蛋白酶优先水解，则安全系数可能会提高。但是，基于肽的接头的使用限制了我们调节蛋白酶特异性的能力。在这里，我们报告新型非肽类ADC接头的结构指导发现。我们表明，含有环丁烷-1,1-二羧酸的连接子主要被组织蛋白酶B水解，而缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子则不被水解。带有非肽接头的ADC在体内与具有二肽接头的ADC一样有效和稳定。我们的结果有力地支持了拟肽连接子的应用，并为改善ADC的选择性提供了新的机会。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01430
• 作为产物：
  描述：

  1,1-环丁烷-乙二酸二乙酯 在 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 、 碳酸氢钠 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.5h， 生成 (S)-4-(2-(1-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentylcarbamoyl)cyclobutanecarboxamido)-5-ureidopentanamido)benzyl 4-nitrophenyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANTI-STAPHYLOCOCCUS AUREUS ANTIBODY RIFAMYCIN CONJUGATES AND USES THEREOF
  [FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS ANTI STAPHYLOCOQUE DORÉ ET DE RIFAMYCINE ET UTILISATIONS DE CEUX-CI

  摘要：

  本发明提供了抗金黄色葡萄球菌抗体利福霉素抗生素偶联物及其使用方法。

  公开号：

  WO2016090038A1

文献信息

• [EN] CONJUGATED CHEMICAL INDUCERS OF DEGRADATION AND METHODS OF USE<br/>[FR] INDUCTEURS CHIMIQUES CONJUGUÉS DE DÉGRADATION ET MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2020086858A1

  公开（公告）日：2020-04-30

  The subject matter described herein is directed to antibody-CIDE conjugates (Ab-CIDEs), to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in treating diseases and conditions where targeted protein degradation is beneficial.

  本主题描述了针对抗体-CIDE偶联物（Ab-CIDEs），包含它们的药物组合物，以及它们在治疗那些靶向蛋白质降解有益的疾病和状况中的用途。
• [EN] SILVESTROL ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND METHODS OF USE<br/>[FR] MÉDICAMENTS CONJUGUÉS D'ANTICORPS SILVESTROL ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2017214024A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  The invention relates generally to a silvestrol molecule activated with a leaving group. The invention further relates generally to an antibody-drug conjugate comprising an antibody conjugated by a linker to one or more silvestrol drug moieties and methods of treatment.

  这项发明通常涉及一种与离去基团激活的silvestrol分子。该发明进一步涉及一种抗体药物结合物，包括一个抗体通过连接剂与一个或多个silvestrol药物基团结合，并涉及治疗方法。
• Antibody-Mediated Delivery of Chimeric BRD4 Degraders. Part 1: Exploration of Antibody Linker, Payload Loading, and Payload Molecular Properties
  作者：Peter S. Dragovich、Thomas H. Pillow、Robert A. Blake、Jack D. Sadowsky、Emel Adaligil、Pragya Adhikari、Sunil Bhakta、Nicole Blaquiere、Jinhua Chen、Josefa dela Cruz-Chuh、Karen E. Gascoigne、Steven J. Hartman、Mingtao He、Susan Kaufman、Tracy Kleinheinz、Katherine R. Kozak、Liang Liu、Liling Liu、Qi Liu、Ying Lu、Fanwei Meng、Melinda M. Mulvihill、Aimee O’Donohue、Rebecca K. Rowntree、Leanna R. Staben、Steven T. Staben、John Wai、Jian Wang、BinQing Wei、Catherine Wilson、Jianfeng Xin、Zijin Xu、Hui Yao、Donglu Zhang、Hongyan Zhang、Hao Zhou、Xiaoyu Zhu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01845

  日期：2021.3.11

  related chimeric molecules that effect intracellular degradation of target proteins via ubiquitin ligase-mediated ubiquitination continue to grow. However, these chimeric entities are relatively large compounds that often possess molecular characteristics, which may compromise oral bioavailability, solubility, and/or in vivo pharmacokinetic properties. We therefore explored the conjugation of such

  靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）和相关的嵌合分子通过泛素连接酶介导的泛素化影响靶蛋白胞内降解的生物学和医学影响继续增长。但是，这些嵌合实体是相对较大的化合物，通常具有分子特征，这可能会损害口服生物利用度，溶解度和/或体内药代动力学特性。因此，我们使用最初为细胞毒性有效载荷开发的技术，探索了此类分子与单克隆抗体的缀合，以便为这些新型药物提供替代的递送选择。在本报告中，我们描述了从含溴结构域蛋白4（BRD4）靶向嵌合降解体实体衍生的抗体-药物偶联物（ADC）系统开发的第一阶段。我们证明了降解物有效载荷对PC3-S1前列腺癌细胞的抗原依赖性传递以及对MYC转录和细胞内BRD4水平的相关影响。这些实验以鉴定一种降解物缀合物达到高潮，该缀合物在LNCaP前列腺癌细胞中表现出抗原依赖性的抗增殖作用。
• Antibody-Mediated Delivery of Chimeric BRD4 Degraders. Part 2: Improvement of In Vitro Antiproliferation Activity and In Vivo Antitumor Efficacy
  作者：Peter S. Dragovich、Thomas H. Pillow、Robert A. Blake、Jack D. Sadowsky、Emel Adaligil、Pragya Adhikari、Jinhua Chen、Nicholas Corr、Josefa dela Cruz-Chuh、Geoffrey Del Rosario、Aaron Fullerton、Steven J. Hartman、Fan Jiang、Susan Kaufman、Tracy Kleinheinz、Katherine R. Kozak、Liling Liu、Ying Lu、Melinda M. Mulvihill、Jeremy M. Murray、Aimee O’Donohue、Rebecca K. Rowntree、William S. Sawyer、Leanna R. Staben、John Wai、Jian Wang、BinQing Wei、Wentao Wei、Zijin Xu、Hui Yao、Shang-Fan Yu、Donglu Zhang、Hongyan Zhang、Shenhua Zhang、Yongxin Zhao、Hao Zhou、Xiaoyu Zhu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01846

  日期：2021.3.11

  BRD4-binding fragment in the construction of the chimeric ADC payloads that is significantly more potent than the corresponding entity utilized in our initial studies. The resulting BRD4-degrader antibody conjugates exhibit potent and antigen-dependent BRD4 degradation and antiproliferation activities in cell-based experiments. Multiple ADCs bearing chimeric BRD4-degrader payloads also exhibit strong, antigen-dependent

  通过增选泛素连接酶以靶向方式指导细胞内蛋白质泛素化的异双功能化合物具有改变药物化学领域的巨大潜力。这些嵌合分子在化学文献中通常被称为蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，它们能够通过特定蛋白质向细胞蛋白酶体的方向进行受控降解。在本报告中，我们描述了我们研究的第二阶段，重点是探索抗体药物偶联物 (ADC)，其中包含 BRD4 靶向嵌合降解剂实体。我们在构建嵌合 ADC 有效负载时采用了新的 BRD4 结合片段，该片段比我们最初研究中使用的相应实体更有效。由此产生的 BRD4 降解剂抗体缀合物在基于细胞的实验中表现出有效的抗原依赖性 BRD4 降解和抗增殖活性。带有嵌合 BRD4 降解剂有效负载的多个 ADC 在采用几种不同肿瘤模型的小鼠异种移植评估中也表现出强大的抗原依赖性抗肿瘤功效。
• Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US10639378B2

  公开（公告）日：2020-05-05

  The invention relates generally to a silvestrol molecule activated with a leaving group. The invention further relates generally to an antibody-drug conjugate comprising an antibody conjugated by a linker to one or more silvestrol drug moieties and methods of treatment.

  本发明一般涉及一种用离去基团活化的硅vestrol 分子。本发明还一般涉及一种抗体-药物共轭物，该共轭物包括通过连接体与一个或多个硅vestrol 药物分子共轭的抗体以及治疗方法。