4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-methylthio-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-methylthio-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide
• 英文别名: Avanafil impurity 26；4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanyl-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide
• 化学式: C₁₉H₁₉ClN₆O₂S
• 分子量: 430.918
• InChiKey: BXOLBSYPUBHTRE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-methylthio-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide 在 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 阿伐那非
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF AVANAFIL AND ITS NOVEL INTERMEDIATES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AVANAFIL ET DE SES NOUVEAUX INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  本发明涉及一种新型的化合物（II）及其在阿伐那非制备中的应用，[应在此处插入公式]其中R为-OH，-CI或-OR1，R1为C1到C3烷基。

  公开号：

  WO2015177807A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-4-甲氧基苄胺 在 氯化亚砜 、 四丁基溴化铵 、 水 、 sodium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-methylthio-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF AVANAFIL AND ITS NOVEL INTERMEDIATES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AVANAFIL ET DE SES NOUVEAUX INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  本发明涉及一种新型的化合物（II）及其在阿伐那非制备中的应用，[应在此处插入公式]其中R为-OH，-CI或-OR1，R1为C1到C3烷基。

  公开号：

  WO2015177807A1

文献信息

• Identification, synthesis and characterization of avanafil process impurities and determination by UPLC
  作者：Mengmeng Zhao、Xiaoxia Wu、Zengda Yu、Yunkai Sun、Zhao Liu、Jinqiao Yuan、Hu Liu、Yiping Jin

  DOI：10.1039/d2ra01224c

  日期：——

  process-related impurities of avanafil were investigated, and four kinds of impurities in several laboratory batches with a content of 0.29–1.63% were detected by the newly developed gradient ultra-high performance liquid chromatography (UPLC). Based on the synthesis route and UPLC-MS research, the impurities are inferred as Imp-A, Imp-B, Imp-C and Imp-D. The structures of the impurities were inferred

  阿伐那非是一种 5 型磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。对阿伐那非的工艺相关杂质进行了调查，采用新开发的梯度超高效液相色谱（UPLC）检测出多个实验室批次中的4种杂质，含量为0.29%~1.63%。根据合成路线和UPLC-MS研究，推断杂质为Imp-A、Imp-B、Imp-C和Imp-D。杂质的结构通过 LC-MS 研究推断出来，并通过合成、核磁共振和质谱等光谱表征进行确认。尤其是Imp-D的合成为首次报道。采用Waters ACQUITY HSS C18（50 × 2.1 mm，粒径1.8 μm）色谱柱，35 ℃，甲酸铵为流动相，高效、选择性超高效液相色谱可很好地分离药物相关物质(20 mM) 和乙腈，并使用 DAD 检测器在 239 nm 处进行检测。该方法从专属性、线性、精密度、准确度和灵敏度等方面进行了验证，获得了满意的结果。结果表明，所开发的阿伐那非 UPLC 方法和所
• 艾瓦那非
  申请人：苏州永健生物医药有限公司

  公开号：CN103483323B

  公开（公告）日：2016-01-20

  本发明提供了一种艾瓦那非中间体A和中间体B，以及艾瓦那非中间体A、B和艾瓦那非的合成方法。艾瓦那非的合成方法包括如下步骤：式（I）化合物在-10～5℃时与2-甲胺基嘧啶反应得艾瓦那非中间体A；然后在0～3℃时与3-氯-4-甲氧基苄胺搅拌反应0.2～0.4小时得艾瓦那非中间体B；将艾瓦那非中间体B与L-脯氨醇在室温条件下搅拌反应18～22小时得艾瓦那非。其中艾瓦那非中间体A和B，以及式（I）化合物的结构式如下：本发明的艾瓦那非中间体A、B结构简单，产品质量好；合成方法的成本低；整个过程的合成路线短，反应步骤少，不仅缩短了反应时间，还提高了艾瓦那非中间体A、B以及艾瓦那非的收率和纯度。
• 一种用于制备阿伐那非的中间体及其制备方 法
  申请人：广州朗圣药业有限公司

  公开号：CN104059025B

  公开（公告）日：2017-07-04

  本发明提供了一种新的中间体Ⅳ，用于制备阿伐那非，该中间体具有如下通式Ⅳ：式中R代表以下基团：C1‑C20的烷基亚磺酰基、C1‑C20的烷基磺酰基。该中间体纯度高、适合工业化生产，可经过一步化学反应得到阿伐那非。本发明同时提供了该中间体的制备方法，及利用该中间体制备阿伐那非的方法。
• 阿伐那非的合成方法
  申请人：安润医药科技（苏州）有限公司

  公开号：CN104710411B

  公开（公告）日：2017-04-26

  本发明提供了一种阿伐那非的合成方法，化合物(18)与化合物(13)或(3)发生亲核取代反应，再经水解后得到化合物(21)或(22)，再与烃基磺酰氯或特戊酰氯反应得到混合酸酐，混合酸酐与化合物(23)反应得到化合物(24)或(25)，然后化合物(24)经氧化后与化合物(9)反应得到阿伐那非，或者化合物(25)直接与化合物(9)反应得到阿伐那非。本发明的合成方法可控性强、步骤简单，且收率高，成本低，适合于工业化生产反应路线如下：
• 阿伐那非的制备方法
  申请人：苏州中联化学制药有限公司

  公开号：CN108707141A

  公开（公告）日：2018-10-26

  本发明提供一种阿伐那非的制备方法，具体涉及药物化学技术领域，包括如下步骤：甲基硫脲硫酸和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯作为初始原料，依次经过环合、氯化反应得到4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯，然后经3‑氯‑4‑甲氧基苄胺取代、水解后，与2‑氨甲基嘧啶缩合得到关键中间体4‑[(3‑氯‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基‑N‑(2‑嘧啶基甲基)‑5‑嘧啶甲酰胺，该中间体经氧化后与L‑脯氨醇反应生成阿伐那非。本发明具有原料易得、操作简便，反应条件温和，产品收率较高的优点。