2-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-(4-(prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 2-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-(4-(prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole
• 英文别名: 2-(4-tert-butylphenyl)-4-(4-prop-2-ynylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazole
• 化学式: C₂₄H₂₈N₄
• 分子量: 372.513
• InChiKey: CKLKYWILOLVBGU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  35.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-(4-(prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole 在 吡啶 、 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 copper(II) perchlorate hexahydrate 、 sodium ascorbate 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 2-(4-tert-butylphenyl)-4-(4-((1-(2-fluoroethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-7-iodo-1H-benzo[d]imidazole
  参考文献：
  名称：

  Copper-Mediated Late-Stage Iodination and 123I-Labelling of Triazole-benzimidazole Bioactives

  摘要：

  铜催化的叠氮-炔基环加成反应已被研究用于实现在新型三唑-苯并咪唑促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂上引入碘的后期阶段。此外，反应条件可以影响苯并咪唑的直接区域选择性C-H碘化，产生一系列新颖的碘代衍生物。这些方法是复杂生物活性物质后期123I标记的强有力策略。我们的研究已经产生了两个高度有前途的123I标记放射性示踪剂候选物，它们保持对GnRH受体的高亲和力。

  DOI：

  10.1055/s-0036-1591985
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氟硝基苯 在 盐酸 、 sodium azide 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 40.0~80.0 ℃ 、1.03 MPa 条件下， 反应 129.0h， 生成 2-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-(4-(prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole
  参考文献：
  名称：

  促性腺激素释放激素（GnRH）受体的小分子哌嗪基-苯并咪唑拮抗剂

  摘要：

  在此交流中，我们报告了基于铜催化的叠氮化物炔烃环加成反应的基于2-（4-叔丁基苯基）-4-哌嗪基-苯并咪唑骨架的人类促性腺激素释放激素受体小分子拮抗剂库的合成和表征。我们的主要目的是找到一种基于WAY207024的可溶性更强的化合物，具有纳摩尔浓度的抑制GnRH受体的能力。此外，还开发了通过使用点击化学技术来实现后期多样化的方法，以允许在将来的优化中扩展库。在功能测定中测试了所有化合物，以确定内源激动剂GnRH抑制受体刺激的个体效力。总之，我们发现与WAY207024相比，化合物8a的溶解度有所改善，并且与GnRH受体的纳摩尔亲和力更高。

  DOI：

  10.1039/c7md00320j

文献信息

• Evaluation by metabolic profiling and <i>in vitro</i> autoradiography of two promising GnRH-receptor ligands for brain SPECT imaging
  作者：Richard Fjellaksel、Angel Moldes-Anaya、Terje Vasskog、Ana Oteiza、Montserrat Martin-Armas、Ole Kristian Hjelstuen、Jørn H. Hansen、Patrick J. Riss、Rune Sundset

  DOI：10.1002/jlcr.3820

  日期：2020.2

  The increased expression of gonadotropin releasing hormone receptor (GnRH-R) in brain has been strongly linked to Alzheimer disease. Therefore, the development of radiolabeled imaging agents for GnRH-R is relevant for early diagnosis of Alzheimer disease. We have recently disclosed the discovery of two promising compounds displaying nanomolar-range affinity for the GnRH-R. In the present study, a preclinical evaluation of the compound properties was performed to evaluate their potential as single photon emission computed tomography (SPECT) radiotracers for imaging the GnRH-receptor. The compounds were assessed in vitro by performing serum stability analysis by human and rat serum, metabolic profiling by human liver microsomes, and exploratory rat brain autoradiography. The investigated compounds displayed satisfactory stability against human, rat serum, and liver microsomal metabolism, which favors their potential as SPECT-imaging agents. Additionally, we identified and quantified the formation rate of the metabolites by fragmentation of up to five mass spectrometric stages. The GnRH-R rat brain specificity of these compounds was tested in competition with a known ligand for the receptor and the in vitro autoradiography confirmed that compounds 3 and 4 binds to rat GnRH-R in different rat brain regions.

  大脑中促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）表达的增加与阿尔茨海默病密切相关。因此，开发 GnRH-R 放射性标记显像剂对于阿尔茨海默病的早期诊断具有重要意义。我们最近发现了两种有前景的化合物，它们对 GnRH-R 具有纳摩尔范围的亲和力。在本研究中，对化合物特性进行了临床前评估，以评估它们作为单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 放射性示踪剂用于 GnRH 受体成像的潜力。通过对人和大鼠血清进行血清稳定性分析、通过人肝微粒体进行代谢分析以及探索性大鼠脑放射自显影，对这些化合物进行了体外评估。研究的化合物对人、大鼠血清和肝微粒体代谢表现出令人满意的稳定性，这有利于它们作为 SPECT 成像剂的潜力。此外，我们通过多达五个质谱阶段的碎片鉴定并量化了代谢物的形成率。这些化合物的 GnRH-R 大鼠脑特异性通过与受体的已知配体竞争进行测试，体外放射自显影证实化合物 3 和 4 与大鼠不同脑区的 GnRH-R 结合。
• Small molecule piperazinyl-benzimidazole antagonists of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor
  作者：Richard Fjellaksel、Marc Boomgaren、Rune Sundset、Ira H. Haraldsen、Jørn H. Hansen、Patrick J. Riss

  DOI：10.1039/c7md00320j

  日期：——

  and characterization of a library of small molecule antagonists of the human gonadotropin releasing hormone receptor based upon the 2-(4-tert-butylphenyl)-4-piperazinyl-benzimidazole scaffold via Cu-catalysed azide alkyne cycloaddition. Our main purpose was to find a more soluble compound based on the WAY207024 lead with nanomolar potency to inhibit the GnRH receptor. A late stage diversification by the

  在此交流中，我们报告了基于铜催化的叠氮化物炔烃环加成反应的基于2-（4-叔丁基苯基）-4-哌嗪基-苯并咪唑骨架的人类促性腺激素释放激素受体小分子拮抗剂库的合成和表征。我们的主要目的是找到一种基于WAY207024的可溶性更强的化合物，具有纳摩尔浓度的抑制GnRH受体的能力。此外，还开发了通过使用点击化学技术来实现后期多样化的方法，以允许在将来的优化中扩展库。在功能测定中测试了所有化合物，以确定内源激动剂GnRH抑制受体刺激的个体效力。总之，我们发现与WAY207024相比，化合物8a的溶解度有所改善，并且与GnRH受体的纳摩尔亲和力更高。
• Copper-Mediated Late-Stage Iodination and 123I-Labelling of Triazole-benzimidazole Bioactives
  作者：Jørn Hansen、Richard Fjellaksel、Rune Sundset、Patrick Riss

  DOI：10.1055/s-0036-1591985

  日期：2018.7

  The copper-mediated azide-alkyne cycloaddition has been studied to achieve late-stage introduction of iodine onto novel triazole-benzimidazole Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH)-receptor antagonists. Moreover, the reaction conditions can affect a direct regioselective C–H iodination of the benzimidazole, leading to a range of novel iodo-analogues. The methodologies are powerful strategies for late-stage 123I-labelling of complex bioactives. Our investigations have generated two highly promising 123I-labelled radiotracer candidates that retain high affinities for the GnRH-receptor.

  铜催化的叠氮-炔基环加成反应已被研究用于实现在新型三唑-苯并咪唑促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂上引入碘的后期阶段。此外，反应条件可以影响苯并咪唑的直接区域选择性C-H碘化，产生一系列新颖的碘代衍生物。这些方法是复杂生物活性物质后期123I标记的强有力策略。我们的研究已经产生了两个高度有前途的123I标记放射性示踪剂候选物，它们保持对GnRH受体的高亲和力。