(5R,6R)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: (5R,6R)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one
• 英文别名: 5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one；(5R,6R)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyloxan-2-one
• 化学式: C₁₈H₁₆Cl₂O₂
• 分子量: 335.23
• InChiKey: QNQSZYRUBCVBEK-FEZAJYJGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5R,6R)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one 在 2,6-二甲基吡啶 、 盐酸 、 硫酸 、 臭氧 、 lithium hexamethyldisilazane 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 醋酸异丙酯 、 二氧化碳 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， -35.0~100.0 ℃ 、10.0 MPa 条件下， 反应 32.08h， 生成 2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES OF MAKING AND CRYSTALLINE FORMS OF A MDM2 INHIBITOR

  摘要：

  本发明提供了制备2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的方法，以及制备中间体和制备中间体的方法。还提供了该化合物和中间体的晶型形式。

  公开号：

  US20140364455A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氯苯乙酸 在 甲醇 、 aluminum (III) chloride 、 氯化亚砜 、 二氯{（S）-（-）-2,2''-双[二（3,5-二甲苯基）膦基]-1,1''-联萘基}[（2S）-（+）-1,1-双（4-甲氧基苯基）-3-甲基-1,2-丁二胺]钌（II）RuCl2[(S)-xylbinap][(S)-daipen] 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 lithium hydroxide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 (5R,6R)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Small Molecule MDM2 Inhibitor (AMG 232) for Treating Cancer

  摘要：

  We recently reported the discovery of AMG 232 (1), a potent and selective piperidinone inhibitor of the MDM2-p53 protein-protein interaction. Compound 1 is currently being evaluated in human clinical trials for the treatment of cancer. This article provides an overview of its discovery from the de novo design of the piperidinone series to the structure-activity studies leading to the identification of 1. In addition, this article also describes the preclinical pharmacology and pharmacokinetics of 1, along with its drug metabolism and safety assessment.

  DOI：

  10.1021/jm500627s

文献信息

• [EN] PIPERIDINONE DERIVATIVES AS MDM2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE LA PIPÉRIDINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DE MDM2 POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2011153509A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  The present invention provides MDM2 inhibitor compounds of Formula (I), wherein the variables are defined above, which compounds are useful as therapeutic agents, particularly for the treatment of cancers. The present invention also relates to pharmaceutical compositions that contain an MDM2 inhibitor.

  本发明提供了式（I）的MDM2抑制剂化合物，其中变量如上所定义，这些化合物可用作治疗剂，特别是用于癌症的治疗。本发明还涉及含有MDM2抑制剂的药物组合物。
• 一种MDM2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
  申请人：上海长森药业有限公司

  公开号：CN110963958A

  公开（公告）日：2020-04-07

  本发明提供了一种MDM2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用。具体地，本发明提供了一种如式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有优异的MDM2抑制活性，因此可用于制备治疗癌症(特别是p53野生型癌症)和其他MDM2活性相关疾病的药物组合物。
• PROCESSES OF MAKING AND CRYSTALLINE FORMS OF A MDM2 INHIBITOR
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20140364455A1

  公开（公告）日：2014-12-11

  The present invention provides processes for making 2-((3R,5R,6S)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-1-((S)-1-(isopropylsulfonyl)-3-methylbutan-2-yl)-3-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)acetic acid as well as intermediates and processes for making the intermediates. Also provided are crystalline forms of the compound and the intermediates.

  本发明提供了制备2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的方法，以及制备中间体和制备中间体的方法。还提供了该化合物和中间体的晶型形式。
• Development of a Robust and Highly Selective Ru(II)-Catalyzed Dynamic Kinetic Resolution Used to Manufacture AMG 232
  作者：Austin G. Smith、Matthew M. Bio、John T. Colyer、Khalid Diker、Gilles Gorins、Siân C. Jones、Maria Silva Elipe、Jason S. Tedrow、Shawn D. Walker、Seb Caille

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00427

  日期：2020.6.19

  to the active pharmaceutical ingredient AMG 232. Central to this work was the identification of the ruthenabicyclic complex RuCl[(S)-daipena][(S)-xylBINAP] ((S)-RUCY-xylBINAP), which afforded the product with >98:2 enantiomeric ratio at a substrate to catalyst loading (S/C) of 2000:1. By transesterification to a more sterically hindered isopropyl ester prior to the hydrogenation, we were able to curb

  我们在本文中描述了可扩展的Noyori还原动态动力学分辨率的发展，以制造DLAC，这是活性药物成分AMG 232的Δ-内酯前体。这项工作的中心是鉴定钌双环复合物RuCl [（S）-daipena] [ （S）-xylBINAP]（（S）-RUCY-xylBINAP），其在底物与催化剂的负载量（S / C）为2000：1时提供具有> 98：2对映体比率的产物。通过在氢化之前进行酯交换反应生成位阻更大的异丙酯，我们能够抑制酯的意外还原。在最终烷基化步骤中形成DLAC的碱当量的优化防止产品降解。经过优化的工艺可扩展到> 200 kg，从而以5％的总收率提供147 kg DLAC，光学纯度为99.9％。
• PIPERIDINONE DERIVATIVES AS MDM2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：BARTBERGER Michael David

  公开号：US20110319378A1

  公开（公告）日：2011-12-29

  The present invention provides MDM2 inhibitor compounds of Formula I, wherein the variables are defined above, which compounds are useful as therapeutic agents, particularly for the treatment of cancers. The present invention also relates to pharmaceutical compositions that contain an MDM2 inhibitor.

  本发明提供了公式I的MDM2抑制剂化合物，其中变量如上所定义，这些化合物可用作治疗剂，特别是用于治疗癌症。本发明还涉及含有MDM2抑制剂的药物组合物。