N-{4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7-benzylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-{4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7-benzylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid
• 英文别名: (2S)-2-[[4-[2-(2-amino-7-benzyl-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• 化学式: C₂₇H₂₇N₅O₆
• 分子量: 517.541
• InChiKey: RXMOUCBSRHJOCG-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  176
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(苯基甲基)-氨基甲酸甲酯 在 palladium diacetate 4-二甲氨基吡啶 、 氢氧化钾 、 sodium hydroxide 、 copper(l) iodide 、 tetraphosphorus decasulfide 、 copper diacetate 、 sodium methylate 、 manganese triacetate 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydride 、 一水合肼 、 三乙胺 、 三(邻甲基苯基)磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙二醇 、 溶剂黄146 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 110.0 ℃ 、2.0 kPa 条件下， 反应 53.5h， 生成 N-{4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7-benzylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  n- [4-（2- [2- [2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-7H-吡咯并（2,3-d）嘧啶-5-基]乙基] 7-取代衍生物的新途径苯甲酰基] -L-谷氨酸[ALIMTA（LY231514，MTA）]。

  摘要：

  用巴豆基溴将各种伯胺烷基化，然后用DMAP促进用甲基丙二酰氯酰化为4，然后由三乙酸锰二水合物/乙酸铜诱导的自由基环化，得到1-取代的4-乙烯基-3-羰基甲氧基-2-吡咯烷酮（ 5）。然后对硫代内酰胺6进行硫杂化和胍环化，得到一系列的2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-5-乙烯基-7-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶（7）。钯催化的CC与4-碘苯甲酰谷氨酸二乙酯的偶联反应通过意外的氧化还原反应一步一步地与ALIMTA的一系列7-取代衍生物的二乙基酯9（LY231514，MTA）结合，从中可以轻松地制备目标类似物10皂化。仅在一种情况下（9d，R = CH（2）C（6）H（3）（OMe）（2）（-3'，4'），尝试在7位脱保护成功，得到已知的ALIMTA的五倍前体（9，R = H）。7-取代的衍生物10被证明在体外作为细胞分裂的抑制剂是无活性的。

  DOI：

  10.1021/jo001580l

文献信息

• Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP0438261A2

  公开（公告）日：1991-07-24

  Novel compounds of the formula: wherein the ring A is a 5-membered ring, provided that, in the case where the ring A is a pyrrole or pyrroline ring, (i) the N atom in the ring has no active proton or (ii) the ring bonds to Z at the -position of the ring;    B is a divalent cyclic or chain group which may be substituted; one of Q¹ and Q² is N, with the other being N or CH; Y is a hydrogen or halogen atom or a group which bonds to the bonding line with a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom; X is an amino, hydroxyl or mercapto group;    Z is a straight-chain divalent group having a number of atoms of 2 to 5 composed of carbon atoms which each may be substituted, or of carbon atoms which each may be substituted and one hetero atom which may be substituted;    -COOR¹ and -COOR² each is the same as or different from the other and represents a carboxyl group which may be esterified or its salts are produced by reacting compounds of the formula, wherein A, B, Q¹, Q², X, Y, and Z are the same as defined above, with compounds of the formula, wherein -COOR¹ and -COOR² are the same as defined above. The compounds are useful as an antitumor agent.

  式中的新型化合物： 其中环 A 是五元环，条件是，在环 A 是吡咯或吡咯啉环的情况下，(i) 环中的 N 原子没有活泼质子，或 (ii) 环在环的-位与 Z 键合； B 是可被取代的二价环状或链状基团；Q¹ 和 Q² 中的一个是 N，另一个是 N 或 CH；Y 是氢原子或卤素原子或与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键合的基团；X 是氨基、羟基或巯基； Z 是原子数为 2 至 5 的直链二价基团，由各自可被取代的碳原子组成，或由各自可被取代的碳原子和一个可被取代的杂原子组成； -COOR¹和-COOR²各自相同或不同，代表可被酯化的羧基或其盐，通过与式中化合物反应生成、 其中 A、B、Q¹、Q²、X、Y 和 Z 与上式所定义的相同、 其中 -COOR¹ 和 -COOR² 与上述定义相同。 这些化合物可用作抗肿瘤剂。
• A novel synthetic route to 7-substituted derivatives of the antitumor agent LY231514 (MTA)
  作者：Edward C. Taylor、Bin Liu

  DOI：10.1016/s0040-4039(99)00959-4

  日期：1999.7

  This paper describes a further synthesis of the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antitumor agent MTA (LY231514). Manganic triacetate dihydrate-induced radical cyclization of methyl N-crotyl-N-(3',4'-dimethoxybenzyl)malonamide (4d) yielded the 3-carbomethoxy-2-pyrrolidinone 5d that was then thiated with P2S5 to the corresponding thiolactam (6d). Cyclization with guanidine gave the 7-substituted 2-amino-4(3H)-oxo5,6-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (7d). Pd-catalyzed coupling with diethyl 4-iodobenzoylglutamate yielded (in a single step) the diethyl ester 9d. Deprotection with H2SO4/TFA followed by saponification then gave MTA. Several additional 7-substituted derivatives of MTA were prepared by use of this methodology. In contradiction to a published claim, these 7-substituted derivatives proved to be devoid of any significant cell growth inhibitory activity. (C) 1999 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.