(S)-(4-((((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl) (4-((1,5-dimethoxy-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)phenyl)amino)methyl)phenyl)boronic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-(4-((((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl) (4-((1,5-dimethoxy-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)phenyl)amino)methyl)phenyl)boronic acid
• 英文别名: [4-[[N-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]-4-[[(2S)-1,5-dimethoxy-1,5-dioxopentan-2-yl]carbamoyl]anilino]methyl]phenyl]boronic acid
• 化学式: C₂₈H₃₁BN₈O₇
• 分子量: 602.415
• InChiKey: WTYKYEORSPZANB-NRFANRHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  229
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-(4-((((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl) (4-((1,5-dimethoxy-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)phenyl)amino)methyl)phenyl)boronic acid 在 双氧水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.08h， 生成 氨基蝶呤
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤和氨基蝶呤对过氧化氢敏感的前药的合成与评价

  摘要：

  合成了一系列新的甲氨蝶呤（MTX）和氨蝶呤（AMT）对过氧化氢敏感的前药，并评估了胶原诱导的关节炎（CIA）作为慢性类风湿关节炎（RA）的模型对小鼠的治疗效果。选择的前药策略是基于不稳定的ROS，通过氨基甲酸酯键或直接的C–N键与药物相连的4-甲基苯基硼酸。在病理生理浓度的H 2 O 2下激活被证明是有效的，并且与相关体外实验一致地选择了前药候选物物理化学和药代动力学分析。与CIA模型中的母体药物相比，选定的候选药物显示出中等至良好的溶解度，较高的化学和酶稳定性以及治疗功效。重要的是，与MTX和AMT相比，前药显示出预期的更安全的毒性特征并增加了治疗范围，同时保持了可比的治疗功效，这极大地鼓舞了RA患者的未来使用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01775
• 作为产物：
  描述：

  N-benzyloxycarbonyl-4-aminobenzoyl chloride 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 86.0h， 生成 (S)-(4-((((2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl) (4-((1,5-dimethoxy-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)phenyl)amino)methyl)phenyl)boronic acid
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤和氨基蝶呤对过氧化氢敏感的前药的合成与评价

  摘要：

  合成了一系列新的甲氨蝶呤（MTX）和氨蝶呤（AMT）对过氧化氢敏感的前药，并评估了胶原诱导的关节炎（CIA）作为慢性类风湿关节炎（RA）的模型对小鼠的治疗效果。选择的前药策略是基于不稳定的ROS，通过氨基甲酸酯键或直接的C–N键与药物相连的4-甲基苯基硼酸。在病理生理浓度的H 2 O 2下激活被证明是有效的，并且与相关体外实验一致地选择了前药候选物物理化学和药代动力学分析。与CIA模型中的母体药物相比，选定的候选药物显示出中等至良好的溶解度，较高的化学和酶稳定性以及治疗功效。重要的是，与MTX和AMT相比，前药显示出预期的更安全的毒性特征并增加了治疗范围，同时保持了可比的治疗功效，这极大地鼓舞了RA患者的未来使用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01775

文献信息

• [EN] PRODRUGS ACTIVATED BY REACTIVE OXYGEN SPECIES FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND CANCER<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS ACTIVÉS PAR DES ESPÈCES RÉACTIVES DE L'OXYGÈNE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES ET DU CANCER
  申请人：UNIV DANMARKS TEKNISKE

  公开号：WO2018037120A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  Prodrugs activated predominantly or exclusively in inflammatory tissue, more particularly prodrugs of methotrexate and derivatives thereof, which are selectively activated by Reactive Oxygen Species (ROS) in inflammatory tissues associated with cancer and inflammatory diseases, as well as method for preparing said prodrugs.

  主要或专门在炎症组织中激活的前药，尤其是甲氨蝶呤及其衍生物的前药，这些前药通过活性氧种（ROS）在与癌症和炎症性疾病相关的炎症组织中选择性激活，以及用于制备所述前药的方法。
• Synthesis and Evaluation of Hydrogen Peroxide Sensitive Prodrugs of Methotrexate and Aminopterin for the Treatment of Rheumatoid Arthritis
  作者：Jorge Peiró Cadahía、Jon Bondebjerg、Christian A. Hansen、Viola Previtali、Anders E. Hansen、Thomas L. Andresen、Mads H. Clausen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01775

  日期：2018.4.26

  A series of novel hydrogen peroxide sensitive prodrugs of methotrexate (MTX) and aminopterin (AMT) were synthesized and evaluated for therapeutic efficacy in mice with collagen induced arthritis (CIA) as a model of chronic rheumatoid arthritis (RA). The prodrug strategy selected is based on ROS-labile 4-methylphenylboronic acid promoieties linked to the drugs via a carbamate linkage or a direct C–N

  合成了一系列新的甲氨蝶呤（MTX）和氨蝶呤（AMT）对过氧化氢敏感的前药，并评估了胶原诱导的关节炎（CIA）作为慢性类风湿关节炎（RA）的模型对小鼠的治疗效果。选择的前药策略是基于不稳定的ROS，通过氨基甲酸酯键或直接的C–N键与药物相连的4-甲基苯基硼酸。在病理生理浓度的H 2 O 2下激活被证明是有效的，并且与相关体外实验一致地选择了前药候选物物理化学和药代动力学分析。与CIA模型中的母体药物相比，选定的候选药物显示出中等至良好的溶解度，较高的化学和酶稳定性以及治疗功效。重要的是，与MTX和AMT相比，前药显示出预期的更安全的毒性特征并增加了治疗范围，同时保持了可比的治疗功效，这极大地鼓舞了RA患者的未来使用。