5-bromo-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyridine-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-bromo-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyridine-3-carboxamide
• 英文别名: 5-bromo-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinamide；5-Bromo-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]nicotinamide
• 化学式: C₁₃H₈BrF₃N₂O₂
• 分子量: 361.118
• InChiKey: ZACIGOYLYRPLSO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.0
• 重原子数：
  21.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  51.22
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-bromo-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyridine-3-carboxamide 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 platinum(IV) oxide hydrate 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 mineral oil 为溶剂， 50.0~80.0 ℃ 、3.0 MPa 条件下， 反应 5.16h， 生成 trans-5-[4-(prop-2-yn-1- yloxy)phenyl]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CASPASE 6 INHIBITORS AND USES THEREOF
  [FR] INHIBITEURS DE LA CASPASE 6 ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本文披露了抑制Caspase 6和治疗疾病的化合物和方法，其中包括治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向需要的受试者施用本文披露的化合物的有效量。还提供了治疗轴突降解的方法，该方法包括向需要的受试者施用本文披露的化合物的有效量。还提供了治疗神经炎症的方法，该方法包括向需要的受试者施用本文披露的化合物的有效量。还提供了治疗肝病的方法，该方法包括向需要的受试者施用本文披露的化合物的有效量。

  公开号：

  WO2021102299A1
• 作为产物：
  描述：

  5-溴烟酸 在 氯化亚砜 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 5-bromo-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现Ascminib（ABL001），BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂

  摘要：

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01040

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR L'INHIBITION DE L'ACTIVITÉ ABL1, ABL2 ET BCR-ABL1
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013171641A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y, Y1, Y 4, Y5, Y 6, R1, R2, R3 and R4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及具有公式I的化合物：其中Y、Y1、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3和R4在发明概要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明进一步提供了制备本发明化合物的方法、包含该化合物的药物制剂以及使用该化合物治疗癌症的方法。
• Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1
  作者：Joseph Schoepfer、Wolfgang Jahnke、Giuliano Berellini、Silvia Buonamici、Simona Cotesta、Sandra W. Cowan-Jacob、Stephanie Dodd、Peter Drueckes、Doriano Fabbro、Tobias Gabriel、Jean-Marc Groell、Robert M. Grotzfeld、A. Quamrul Hassan、Chrystèle Henry、Varsha Iyer、Darryl Jones、Franco Lombardo、Alice Loo、Paul W. Manley、Xavier Pellé、Gabriele Rummel、Bahaa Salem、Markus Warmuth、Andrew A. Wylie、Thomas Zoller、Andreas L. Marzinzik、Pascal Furet

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01040

  日期：2018.9.27

  constitutive activity of the BCR-ABL1 oncoprotein. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target the ATP-binding site have transformed CML into a chronic manageable disease. However, some patients develop drug resistance due to ATP-site mutations impeding drug binding. We describe the discovery of asciminib (ABL001), the first allosteric BCR-ABL1 inhibitor to reach the clinic. Asciminib binds to the myristate

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。
• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1
  申请人：Furet Pascal

  公开号：US20150141427A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y, Y 1 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及公式 I 的化合物：其中 Y、Y1、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3 和 R4 在本发明摘要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的制药制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。
• Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
  申请人：Furet Pascal

  公开号：US09315489B2

  公开（公告）日：2016-04-19

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y, Y1, Y4, Y5, Y6, R1, R2, R3 and R4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及式I的化合物：其中Y，Y1，Y4，Y5，Y6，R1，R2，R3和R4在本发明摘要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括这些化合物的制药制剂以及使用这些化合物治疗癌症的方法。
• Engaging a Non-catalytic Cysteine Residue Drives Potent and Selective Inhibition of Caspase-6
  作者：Kurt S. Van Horn、Dongju Wang、Daniel Medina-Cleghorn、Peter S. Lee、Clifford Bryant、Chad Altobelli、Priyadarshini Jaishankar、Kevin K. Leung、Raymond A. Ng、Andrew J. Ambrose、Yinyan Tang、Michelle R. Arkin、Adam R. Renslo

  DOI：10.1021/jacs.2c12240

  日期：2023.5.10

  ligands identified in a cysteine trapping screen, we used a structure-informed covalent ligand design to produce potent, irreversible inhibitors (3a) and chemoproteomic probes (13-t) of C6 that exhibit unprecedented selectivity over other caspase family members and high proteome selectivity. This approach and the new tools described will enable rigorous interrogation of the role of caspase-6 in developmental

  Caspases 是半胱氨酸依赖性蛋白酶家族，在炎症和细胞凋亡中具有重要的细胞功能，同时也与人类疾病有关。由于高度保守的活性位点和催化机制，研究 caspase 功能的经典化学工具缺乏对特定 caspase 家族成员的选择性。为了克服这一限制，我们针对 caspase-6 (C6) 特有的非催化半胱氨酸残基 (C264)，Caspase-6 是一种神秘且尚未得到充分研究的 caspase 亚型。从半胱氨酸捕获筛选中鉴定的二硫键配体开始，我们使用结构知情的共价配体设计来生产 C6 的有效、不可逆抑制剂 ( 3a ) 和化学蛋白质组探针 ( 13- t )，与其他 caspase 家族成员相比，它们表现出前所未有的选择性，并且具有较高的选择性。蛋白质组选择性。这种方法和所描述的新工具将能够严格探究 caspase-6 在发育生物学以及炎症和神经退行性疾病中的作用。