6-hydroxy-3-iodo-1-methyl-2-(3-(4-oxo-4-((4-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)butanamido)phenyl)-1H-indole-5-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 6-hydroxy-3-iodo-1-methyl-2-(3-(4-oxo-4-((4-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)butanamido)phenyl)-1H-indole-5-carboxylic acid
• 英文别名: 6-Hydroxy-3-iodo-1-methyl-2-[3-[[4-oxo-4-[4-(trifluoromethoxy)anilino]butanoyl]amino]phenyl]indole-5-carboxylic acid；6-hydroxy-3-iodo-1-methyl-2-[3-[[4-oxo-4-[4-(trifluoromethoxy)anilino]butanoyl]amino]phenyl]indole-5-carboxylic acid
• 化学式: C₂₇H₂₁F₃IN₃O₆
• 分子量: 667.38
• InChiKey: GUIDCICEDNXJQH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氨基苯乙炔 在 copper(l) iodide 、 trans-bis(triphenylphosphine)palladium dichloride 、 碘 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 二乙胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 80.0 ℃ 、666.61 Pa 条件下， 反应 19.0h， 生成 6-hydroxy-3-iodo-1-methyl-2-(3-(4-oxo-4-((4-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)butanamido)phenyl)-1H-indole-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  靶向致癌 SHP2 磷酸酶的治疗潜力

  摘要：

  Src homology 2 domain contains protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2) 是一种与各种白血病和实体瘤相关的致癌磷酸酶。因此，在开发 SHP2 抑制剂作为潜在的抗癌和抗白血病药物方面存在很大的兴趣。我们使用结构引导和基于片段的文库方法鉴定了一种新型的基于羟基吲哚羧酸的 SHP2 抑制剂11a - 1，其 IC 50值为 200 nM，对 20 种哺乳动物 PTP 的选择性超过 5 倍。结构和建模研究表明，该羟羧酸锚抑制剂到SHP2活性位点，而草酰胺接头和在β的苯基噻吩尾部的残基的相互作用5 -β6环有助于11a - 1的结合效力和选择性。有证据表明11a - 1专门减弱细胞内的 SHP2 依赖性信号。此外，11a - 1 可阻断生长因子介导的 Erk1/2 和 Akt 活化，并在肺癌和乳腺癌以及白血病细胞系中表现出优异的抗增殖活性。

  DOI：

  10.1021/jm5006176

文献信息

• HYDROXYINDOLE CARBOXYLIC ACID BASED INHIBITORS FOR ONCOGENIC SRC HOMOLOGY-2 DOMAIN CONTAINING PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE-2 (SHP2)
  申请人：INDIANA UNIVERSITY RESEARCH & TECHNOLOGY CORPORATION

  公开号：US20160102054A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  Inhibitors of protein tyrosine phosphatases are disclosed. The inhibitors include hydroxyindole carboxylic acids having a linker and an amine scaffold that are potent inhibitors of Src homology 2-domain containing protein tyrosine phosphatase-2.

  本发明公开了蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂。这些抑制剂包括具有连接基和胺支架的羟基吲哚羧酸，它们是Src同源2-含有蛋白酪氨酸磷酸酶的有效抑制剂。
• US9522881B2
  申请人：——

  公开号：US9522881B2

  公开（公告）日：2016-12-20
• Therapeutic Potential of Targeting the Oncogenic SHP2 Phosphatase
  作者：Li-Fan Zeng、Ruo-Yu Zhang、Zhi-Hong Yu、Sijiu Li、Li Wu、Andrea M. Gunawan、Brandon S. Lane、Raghuveer S. Mali、Xingjun Li、Rebecca J. Chan、Reuben Kapur、Clark D. Wells、Zhong-Yin Zhang

  DOI：10.1021/jm5006176

  日期：2014.8.14

  containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2) is an oncogenic phosphatase associated with various kinds of leukemia and solid tumors. Thus, there is substantial interest in developing SHP2 inhibitors as potential anticancer and antileukemia agents. Using a structure-guided and fragment-based library approach, we identified a novel hydroxyindole carboxylic acid-based SHP2 inhibitor 11a-1, with an IC50

  Src homology 2 domain contains protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2) 是一种与各种白血病和实体瘤相关的致癌磷酸酶。因此，在开发 SHP2 抑制剂作为潜在的抗癌和抗白血病药物方面存在很大的兴趣。我们使用结构引导和基于片段的文库方法鉴定了一种新型的基于羟基吲哚羧酸的 SHP2 抑制剂11a - 1，其 IC 50值为 200 nM，对 20 种哺乳动物 PTP 的选择性超过 5 倍。结构和建模研究表明，该羟羧酸锚抑制剂到SHP2活性位点，而草酰胺接头和在β的苯基噻吩尾部的残基的相互作用5 -β6环有助于11a - 1的结合效力和选择性。有证据表明11a - 1专门减弱细胞内的 SHP2 依赖性信号。此外，11a - 1 可阻断生长因子介导的 Erk1/2 和 Akt 活化，并在肺癌和乳腺癌以及白血病细胞系中表现出优异的抗增殖活性。