4-(5-chloro-2-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-4-yl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)thiazol-2-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 4-(5-chloro-2-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-4-yl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)thiazol-2-amine
• 英文别名: 4-[5-chloro-2-(2-methoxyethylamino)pyridin-4-yl]-N-(oxan-4-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine
• 化学式: C₁₇H₂₃ClN₄O₂S
• 分子量: 382.914
• InChiKey: NUCTYNOPAVZQQW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  96.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 4-(5-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)thiazol-2-amine 、 4-(5-chloro-2-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-4-yl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)thiazol-2-amine
  参考文献：
  名称：

  发现了4-（（（4-（5-氯-2-（（（1s，4s）-4-（（2-甲氧基乙基）氨基）环己基）氨基）吡啶-4-基）噻唑-2-基）氨基）甲基）四氢-2 H-吡喃-4-腈（JSH-150）作为新型的高选择性和有效CDK9激酶抑制剂

  摘要：

  通过结构指导的合理药物设计方法，我们发现了一种高度选择性的抑制剂化合物40（JSH-150），在生化分析中对CDK9激酶的IC 50为1 nM，相对于CDK9激酶具有约300-10000倍的选择性。其他CDK激酶家族成员。此外，它还显示出对其他468种激酶/突变体的高选择性（KINOMEscan S得分（1）= 0.01）。化合物40显示出对黑素瘤，神经母细胞瘤，肝癌，结肠癌，肺癌以及白血病细胞系的有效抗增殖作用。它可以剂量依赖性地抑制RNA Pol II的磷酸化，抑制MCL-1和c-Myc的表达，阻滞细胞周期并诱导白血病细胞凋亡。在MV4-11细胞接种的异种移植小鼠模型中，10 mg / kg剂量的40剂量几乎可以完全抑制肿瘤的进展。高选择性和良好的体内PK / PD特性表明40是研究CDK9介导的生理学和病理学的良好药理工具，也是白血病和其他癌症的潜在候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.09.025

文献信息

• Discovery of 4-(((4-(5-chloro-2-(((1s,4s)-4-((2-methoxyethyl)amino)cyclohexyl)amino)pyridin-4-yl)thiazol-2-yl)amino)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile (JSH-150) as a novel highly selective and potent CDK9 kinase inhibitor
  作者：Beilei Wang、Jiaxin Wu、Yun Wu、Cheng Chen、Fengming Zou、Aoli Wang、Hong Wu、Zhenquan Hu、Zongru Jiang、Qingwang Liu、Wei Wang、Yicong Zhang、Feiyang Liu、Ming Zhao、Jie Hu、Tao Huang、Juan Ge、Li Wang、Tao Ren、Yuxin Wang、Jing Liu、Qingsong Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.09.025

  日期：2018.10

  Through a structure-guided rational drug design approach, we have discovered a highly selective inhibitor compound 40 (JSH-150), which exhibited an IC50 of 1 nM against CDK9 kinase in the biochemical assay and achieved around 300–10000-fold selectivity over other CDK kinase family members. In addition, it also displayed high selectivity over other 468 kinases/mutants (KINOMEscan S score(1) = 0.01)

  通过结构指导的合理药物设计方法，我们发现了一种高度选择性的抑制剂化合物40（JSH-150），在生化分析中对CDK9激酶的IC 50为1 nM，相对于CDK9激酶具有约300-10000倍的选择性。其他CDK激酶家族成员。此外，它还显示出对其他468种激酶/突变体的高选择性（KINOMEscan S得分（1）= 0.01）。化合物40显示出对黑素瘤，神经母细胞瘤，肝癌，结肠癌，肺癌以及白血病细胞系的有效抗增殖作用。它可以剂量依赖性地抑制RNA Pol II的磷酸化，抑制MCL-1和c-Myc的表达，阻滞细胞周期并诱导白血病细胞凋亡。在MV4-11细胞接种的异种移植小鼠模型中，10 mg / kg剂量的40剂量几乎可以完全抑制肿瘤的进展。高选择性和良好的体内PK / PD特性表明40是研究CDK9介导的生理学和病理学的良好药理工具，也是白血病和其他癌症的潜在候选药物。