1-(4-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl) piperazin-1-yl)ethanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 1-(4-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl) piperazin-1-yl)ethanone
• 英文别名: LQFM030；1-[4-[[1-(4-Chlorophenyl)pyrazol-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone；1-[4-[[1-(4-chlorophenyl)pyrazol-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone
• 化学式: C₁₆H₁₉ClN₄O
• 分子量: 318.806
• InChiKey: QHKXDHJQHJXHGV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  41.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯苯肼 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 19.0h， 生成 1-(4-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl) piperazin-1-yl)ethanone
  参考文献：
  名称：

  Induction of apoptosis in Ehrlich ascites tumour cells via p53 activation by a novel small-molecule MDM2 inhibitor – LQFM030

  摘要：

  通过抑制MDM2激活p53通路被提出作为一种新的治疗肿瘤的策略。一系列被称为nutlins的顺式咪唑啉类似物据报道能够通过与p53口袋中的MDM2结合从而将重组p53蛋白从其与MDM2的复合物中置换出来，并在体内外均表现出抗肿瘤活性。因此，本研究的目的是评估一种通过分子简化策略创建的nutlin类似物LQFM030（2）的抗肿瘤性能。

  通过尝试蓝排除实验评估了LQFM030（2）对p53野生型埃尔利希腹水瘤（EAT）细胞的细胞毒性，并通过光学和荧光显微镜、流式细胞术、实时PCR和Western blotting研究了EAT细胞死亡的机制。

  我们的结果表明，LQFM030具有剂量依赖性的抗增殖活性和对EAT细胞的细胞毒性，诱导p53蛋白的积累并促进细胞周期阻滞和凋亡。LQFM030（2）对p53基因转录没有影响；然而，MDM2 mRNA增加，MDM2蛋白降低。

  这些结果表明，小分子p53激活剂LQFM030（2）具有进一步开发为新型癌症治疗剂的潜力。

  DOI：

  10.1111/jphp.12573

文献信息

• Induction of apoptosis in Ehrlich ascites tumour cells via p53 activation by a novel small-molecule MDM2 inhibitor – LQFM030
  作者：Mariana F da Mota、Alane P Cortez、Polyana L Benfica、Bruna dos S Rodrigues、Thalyta F Castro、Larissa M Macedo、Carlos H Castro、Luciano M Lião、Flávio S de Carvalho、Luiz A S Romeiro、Ricardo Menegatti、Hugo Verli、Bianca Villavicencio、Marize C Valadares

  DOI：10.1111/jphp.12573

  日期：2016.8.11

  The activation of the p53 pathway through the inhibition of MDM2 has been proposed as a novel therapeutic strategy against tumours. A series of cis-imidazoline analogues, termed nutlins, were reported to displace the recombinant p53 protein from its complex with MDM2 by binding to MDM2 in the p53 pocket, and exhibited an antitumour activity both in vitro and in vivo. Thus, the purpose of this study was to evaluate the antitumour properties of LQFM030 (2), a nutlin analogue created by employing the strategy of molecular simplification.

  LQFM030 (2) cytotoxicity was evaluated in Ehrlich ascites tumour (EAT) cells, p53 wild type, by the trypan blue exclusion test, and the mechanisms involved in EAT cell death were investigated by light and fluorescence microscopy, flow cytometry, real-time PCR and Western blotting.

  Our results demonstrate that LQFM030 has dose-dependent antiproliferative activity and cytotoxic activity on EAT cells, induces the accumulation of p53 protein and promotes cell cycle arrest and apoptosis. p53 gene transcription was unaffected by LQFM030 (2); however, MDM2 mRNA increased and MDM2 protein decreased.

  These results suggest that the small-molecule p53 activator LQFM030 (2) has the potential for further development as a novel cancer therapeutic agent.

  通过抑制MDM2激活p53通路被提出作为一种新的治疗肿瘤的策略。一系列被称为nutlins的顺式咪唑啉类似物据报道能够通过与p53口袋中的MDM2结合从而将重组p53蛋白从其与MDM2的复合物中置换出来，并在体内外均表现出抗肿瘤活性。因此，本研究的目的是评估一种通过分子简化策略创建的nutlin类似物LQFM030（2）的抗肿瘤性能。

  通过尝试蓝排除实验评估了LQFM030（2）对p53野生型埃尔利希腹水瘤（EAT）细胞的细胞毒性，并通过光学和荧光显微镜、流式细胞术、实时PCR和Western blotting研究了EAT细胞死亡的机制。

  我们的结果表明，LQFM030具有剂量依赖性的抗增殖活性和对EAT细胞的细胞毒性，诱导p53蛋白的积累并促进细胞周期阻滞和凋亡。LQFM030（2）对p53基因转录没有影响；然而，MDM2 mRNA增加，MDM2蛋白降低。

  这些结果表明，小分子p53激活剂LQFM030（2）具有进一步开发为新型癌症治疗剂的潜力。