他司美琼 | 609799-22-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 香豆素
• 中文名称: 他司美琼
• 中文别名: (1R-trans)-N-[[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺；(1R-TRANS)-N-[[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺；塔西米尔顿
• 英文名称: Tasimelteon
• 英文别名: ([1R-trans]-N-[(2-[2,3-dihydro-4-benzofuranyl]cyclopropyl)methyl]propanamide)；N-[[(1R,2R)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide；(1R,2R)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propionamide；N-(((1R,2R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropyl)methyl)propionamide；[14C]-Tasimelteon
• CAS: 609799-22-6
• 化学式: C₁₅H₁₉NO₂
• 分子量: 245.321
• InChiKey: PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N

物化性质

• 熔点：
  78 °C
• 沸点：
  442.6±24.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.145
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

tasimelteon被广泛代谢。tasimelteon的代谢主要是在多个位点上的氧化和氧化脱烷基，导致二氢呋喃环的打开，随后进一步氧化生成羧酸。CYP1A2和CYP3A4是参与tasimelteon代谢的主要同种酶。酚羟基葡萄糖苷酸化是第二阶段的主要代谢途径。

Tasimelteon is extensively metabolized. Metabolism of tasimelteon consists primarily of oxidation at multiple sites and oxidative dealkylation resulting in opening of the dihydrofuran ring followed by further oxidation to give a carboxylic acid. CYP1A2 and CYP3A4 are the major isozymes involved in the metabolism of tasimelteon. Phenolic glucuronidation is the major phase II metabolic route.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在几项临床试验中，tasimelteon 被发现耐受性良好。与安慰剂对照组的5%相比，tasimelteon 治疗的患者中，高达10%的患者出现血清酶水平升高，但没有报道出现临床上明显的肝损伤。在对6项tasimelteon试验的综合分析中，平均治疗1年的tasimelteon受试者中，有6.5%的患者ALT水平升高超过正常上限的3倍，但没有升高超过10倍正常上限的情况，也没有与症状或黄疸相关。大多数升高是单个数值，并且自发解决，无需减少剂量或停药。Tasimelteon上市时间有限，但并未与临床上明显的肝损伤案例相关联。Tasimelteon通过细胞色素P450系统（主要是CYP 1A2和CYP3A4）代谢，这可能导致显著的药物-药物相互作用，即这些酶的强抑制剂会增加tasimelteon的血清浓度，而强诱导剂会降低它们。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显肝损伤的原因）。 药物类别：镇静剂和催眠药 该亚类药物中的其他药物，褪黑素及其类似物：褪黑素，ramelteon。

In several clinical trials, tasimelteon was found to be well tolerated. Serum enzyme elevations occurred in up to 10% of tasimelteon treated patients compared to 5% of placebo controls, but instances of clinically apparent liver injury were not reported. In a combined analysis of 6 trials of tasimelteon given for an average of 1 year, ALT elevations above 3 times the ULN arose in 6.5% of tasimelteon treated subjects, but no elevations were above 10 times ULN, and none were associated with symptoms or jaundice. Most elevations were single values and resolved spontaneously without dose reduction or discontinuation. Tasimelteon has been available for a limited period of time, but has not been linked to instances of clinically apparent liver injury. Tasimelteon is metabolized by the cytochrome P450 system (predominantly CYP 1A2 and CYP3A4), which can result in significant drug-drug interactions, strong inhibitors of the enzymes increasing serum concentrations of tasimelteon and strong inducers decreasing them. Likelihood score: E (unlikely cause of clinically apparent liver injury). Drug Class: Sedatives and Hypnotics Other Drugs in the Subclass, Melatonin and its Analogues: Melatonin, Ramelteon

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前尚无关于哺乳期间使用tasimelteon的信息。在哺乳新生儿或早产儿时，尤其要注意监测婴儿的嗜睡状况和充足的喂养。在获得更多数据之前，可能更倾向于使用其他药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of tasmelteon during breastfeeding. Monitor the infant for drowsiness and adequate feeding, especially while nursing a newborn or preterm infant. Until more data become available an alternate drug may be preferred. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

在治疗浓度下，tasimelteon约有90%与蛋白质结合。

At therapeutic concentrations, tasimelteon is about 90% bound to proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服放射性标记的tasimelteon后，80%的总放射性物质通过尿液排出，大约4%通过粪便排出，平均回收率为84%。不到1%的剂量以原形药物通过尿液排出。

Following oral administration of radiolabeled tasimelteon, 80% of total radioactivity was excreted in urine and approximately 4% in feces, resulting in a mean recovery of 84%. Less than 1% of the dose was excreted in urine as the parent compound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在年轻健康受试者中，tasimelteon在稳态下的表观口服分布体积大约为56 - 126升。

The apparent oral volume of distribution of tasimelteon at steady state in young healthy subjects is approximately 56 - 126 L.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

生物活性

Tasimelteon (BMS-214778) 是一种具有口服活性、选择性的双重褪黑激素受体激动剂（DMRA）。它对 MT2 受体的亲和力是 MT1 受体的 2.1-4.4 倍。Tasimelteon 是一种昼夜节律调节剂，有望用于治疗非 24 小时睡眠/觉醒障碍 (Non-24)。

靶点

Target	Value
MT2 receptor	9.8(pKi)
MT1 receptor	9.45(pKi)

体外研究

Tasimelteon (BMS-214778) 在 NIH-3T3 和 CHO-K1 细胞中的试验表明，它对被认为调节昼夜节律相位的 MT2 受体（分别在两种细胞中 Ki 值为 0.0692 nM 和 0.17 nM）有 2.1-4.4 倍的亲和力，而对 MT1 受体（相应 Ki 值分别为 0.304 nM 和 0.35 nM）的亲和力较弱。此外，Tasimelteon 对超过 160 种其他药理学相关受体及多种酶均无显著亲和力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他司美琼 、 4-碘苯甲酸甲酯 在 6-喹喔啉甲腈 、 3-(三氟甲基)苯磺酸 、 C₁₁H₁₆O₂ 、 silver(I) acetate 、 palladium diacetate 作用下， 反应 20.0h， 以72%的产率得到methyl 4-(4-((1R,2R)-2-(propionamidomethyl)cyclopropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)benzoate
  参考文献：
  名称：

  富电子芳烃的间位 C−H 芳基化：逆转传统的位点选择性

  摘要：

  在不使用导向基团的情况下控制 CH 活化的位点选择性仍然是一个重大挑战。虽然由相互排斥的吡啶型配体调节的 Pd(II) 催化剂已被证明有利于芳烃相对富电子的碳中心，但逆转选择性以有利于相对缺电子位置的钯化作用是不可能的。在这里，我们报告了第一个催化系统，该系统有效地对包括 2,3-二氢苯并呋喃和色烷在内的各种烷氧基芳烃进行间位 CH 芳基化，具有独特的间位选择性，从而逆转了由天然电子效应控制的传统位点选择性。有效配体和改性降冰片烯 (NBE-CO2Me) 的鉴定，

  DOI：

  10.1021/jacs.9b07887
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 他司美琼
  参考文献：
  名称：

  一种他司美琼的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种他司美琼的制备方法，至少包括以下步骤：化合物经取代反应或者磺化反应得到化合物Ⅲ；然后与丙酰胺衍生物在碱性物质条件下反应得到他司美琼衍生物化合物Ⅱ；最后化合物Ⅱ脱除衍生基团得到他司美琼；具有路线短，收率高，纯度高，所用试剂均为常见试剂，整体成本低，工艺操作简单，适合工业化生产。

  公开号：

  CN111393398B

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENANTIOMERICALLY ENRICHED DIHYDROBENZOFURANS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS OBTAINED IN THE PROCESS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DIHYDROBENZOFURANES ENRICHIS DE MANIÈRE ÉNANTIOMÉRIQUE ET COMPOSÉS INTERMÉDIAIRES OBTENUS DURANT LE PROCÉDÉ
  申请人：QUIM SINTETICA S A

  公开号：WO2018149940A1

  公开（公告）日：2018-08-23

  It is described an industrially viable and advantageous process for the preparation of (N- (((1R,2R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropyl)methyl)propionamide, compound having the formula depicted below and generally known as Tasimelteon, or of intermediates useful in the synthesis thereof: The invention also relates to salts obtained as intermediates of the process.

  描述了一种工业上可行且有利的过程，用于制备（N- (((1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基)甲基)丙酰胺，该化合物的分子式如下所示，通常被称为Tasimelteon，或者用于其合成的中间体：该发明还涉及作为该过程中间体获得的盐。
• 1,2-Benzisoxazol-3-yl Compounds
  申请人：Harbeson Scott L.

  公开号：US20080255194A1

  公开（公告）日：2008-10-16

  This invention relates to novel 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds, their derivatives, pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof. This invention also provides compositions comprising a compound of this invention and the use of such compositions in methods of treating diseases and conditions that are beneficially treated by administering an antagonist of both dopamine and serotonin receptors.

  本发明涉及新颖的1,2-苯并异噁唑-3-基化合物，它们的衍生物，药学上可接受的盐，溶剂合物和水合物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物，并且利用这些组合物在治疗通过给予多巴胺和5-羟色胺受体拮抗剂有益治疗的疾病和症状的方法。
• CYCLOPROPYLBORONIC COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING SAME AND USE THEREOF
  申请人：DIVERCHIM

  公开号：US20150329566A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  Cyclopropylboronic compounds, the preparation process thereof and the use thereof.

  环丙基硼化合物，其制备方法及用途。
• Processes for the Preparation of Tasimelteon and Intermediates Thereof
  申请人：Apotex Inc.

  公开号：US20170355688A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  The present invention provides processes for the preparation of Tasimelteon (1), as well as processes for the preparation of intermediates of Formulas (2), (3) and (4) useful in the preparation of Tasimelteon (1).

  本发明提供了制备Tasimelteon（1）的工艺，以及制备用于制备Tasimelteon（1）的中间体Formula（2）、（3）和（4）的工艺。
• 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
  申请人：富乐马鸿凯（大连）医药有限公司

  公开号：CN106588841B

  公开（公告）日：2019-01-25

  本发明涉及一种合成式(I)表示的2,3‑二氢‑1‑苯并呋喃‑4‑甲醛的方法，包括a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下，使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物；以及b)使通式(III)的化合物与镁以及通式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物。该方法反应条件温和，步骤简单，生成的副产物较少，适合用于大规模的工业生产。