伊托必利 | 122898-67-3

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 伊托必利
• 中文别名: 依托必利；N-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯甲基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
• 英文名称: itopride
• 英文别名: N-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl]-3,4-dimethoxybenzamide；N-[[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide
• CAS: 122898-67-3
• 化学式: C₂₀H₂₆N₂O₄
• mdl: MFCD00867431
• 分子量: 358.437
• InChiKey: QQQIECGTIMUVDS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  111-112°
• 沸点：
  510.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.122±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  60
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

含有黄素的单加氧酶（FMO）参与N-氧化，这是伊托必利的 主要代谢途径 (PMID: 10997945)。

Flavin-containing monooxygenase (FMO) is involved in N-oxygenation, the major metabolic pathway of itopride (PMID: 10997945).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,Xi,T
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/37/38
• 海关编码：
  2924299090

制备方法与用途

概述

伊托必利适用于因胃肠动力减慢（如功能性消化不良、慢性胃炎等所致）引起的消化不良症状，包括上腹部饱胀感、上腹痛、食欲不振、恶心和呕吐等。

作用机制

伊托必利（商品名代林）具有独特的双重作用机制。它通过阻断多巴胺-2(Dopamine, D2)受体和抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)活性的协同作用，不仅刺激乙酰胆碱的释放，还能抑制其降解，从而发挥促胃肠双动力作用。

不良反应

精神神经系统可见头痛、刺痛、睡眠障碍、眩晕、疲劳等。消化系统可见腹痛、腹泻、便秘、唾液增加等，有报道显示肝酶升高。过敏反应可见皮疹、发热、瘙痒等。其他包括催乳素升高、白细胞减少；偶尔出现血尿素氮、肌酸酐升高的情况，还可能出现胸背部疼痛及手指发麻、颤动等症状。

注意事项

• 对本品过敏者禁用。
• 胃肠道出血、穿孔患者以及肠梗阻患者禁用。
• 青少年及儿童、肝肾功能不全者慎用。
• 有心力衰竭、传导阻滞、室性心律失常、心肌缺血等心脏病史的患者应慎用。
• 电解质紊乱者应慎用。
• 孕妇和哺乳期妇女用药安全性未确定，不宜使用。
• 老年人应减量或慎用。

适应症

伊托必利适用于功能性消化不良引起的各种症状，如上腹部不适、餐后饱胀、早饱、食欲缺乏、恶心、呕吐等。

生产方法

4-[2(二甲氨基)乙氧基]苄胺溶于甲苯，加入3,4-二甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，在室温下搅拌。随后加入盐酸。分出水层，用甲苯洗，用20%氢氧化钠碱化后过滤收集沉淀，再用异丙醚处理得最终产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊托必利 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以94.1%的产率得到盐酸依托必利
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸伊托必利的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种盐酸伊托必利的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：一种盐酸伊托必利的制备方法，以3,4‑二甲氧基苯甲酰胺，甲醛和苯酚为起始物料，一锅法制得中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与N,N‑二甲基氯乙烷盐酸盐经过取代反应制得中间体Ⅱ，最后成盐制得盐酸伊托必利。本发明提供了一种路线简短便捷，经济环保的依托必例制备工艺。

  公开号：

  CN108610266A
• 作为产物：
  描述：

  N-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)benzyl)-N-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)-3,4-dimethoxybenzamide 在 tris(acetonitrile)tricarbonylmolybdenum(0) 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以78%的产率得到伊托必利
  参考文献：
  名称：

  新型氟标记氨当量的合成与应用

  摘要：

  已经开发出一种新型的含氟标签的氨当量。它基于氮-氧键，可以通过钼络合物或二碘化sa无痕地裂解。描述了在合成脲，酰胺，磺酰胺和氨基甲酸酯中的应用。氟氮原子连接基团的范围以伊托必利的合成为例，伊托必利是一种用于治疗功能性消化不良的药物。借助于氟纯化方法合成了伊托必利，并以良好的总收率和高纯度分离了产物。

  DOI：

  10.1002/chem.200903178

文献信息

• Fe(ClO4)3·H2O-Catalyzed Ritter Reaction: A Convenient Synthesis of Amides from Esters and Nitriles
  作者：Min Ji、Chengliang Feng、Bin Yan、Guibo Yin、Junqing Chen

  DOI：10.1055/s-0037-1610658

  日期：2018.10

  An efficient and inexpensive synthesis of N-substituted amides from the Ritter reaction of nitriles with esters catalyzed by Fe(ClO4)3·H2O is described. Fe(ClO4)3·H2O is an economically efficient catalyst for the Ritter reaction under solvent-free conditions. Reactions of a range of esters (benzyl, sec-alkyl, and tert-butyl esters) with nitriles (primary, secondary, tertiary, and aryl nitriles) were

  描述了通过 Fe(ClO4)3·H2O 催化的腈与酯的 Ritter 反应高效且廉价地合成 N-取代酰胺。Fe(ClO4)3·H2O 是一种在无溶剂条件下进行 Ritter 反应的经济高效的催化剂。进行一系列酯（苄基、仲烷基和叔丁基酯）与腈（伯腈、仲腈、叔腈和芳基腈）的反应，以高产率至极好的产率提供相应的酰胺。
• <i>Ex Situ</i> Generation of Stoichiometric and Substoichiometric ¹²CO and ¹³CO and Its Efficient Incorporation in Palladium Catalyzed Aminocarbonylations
  作者：Philippe Hermange、Anders T. Lindhardt、Rolf H. Taaning、Klaus Bjerglund、Daniel Lupp、Troels Skrydstrup

  DOI：10.1021/ja200818w

  日期：2011.4.20

  CO-precursor led to the development of a new solid, stable, and easy to handle source of CO for chemical transformations. The synthesis of this CO-precursor also provided an entry point for the late installment of an isotopically carbon-labeled acid chloride for the subsequent release of gaseous [(13)C]CO. In combination with studies aimed toward application of CO as the limiting reagent, this method provided

  使用简单的密封两室系统实现了异位生成一氧化碳 (CO) 及其在钯催化的羰基化反应中的有效结合的新技术。CO 的异位生成是通过钯催化的叔酰氯脱羰使用源自 Pd(dba)(2) 和 P(tBu)(3) 的催化剂产生的。使用新戊酰氯作为 CO 前体的初步研究为仅使用 1.5 当量的 CO 对 2-吡啶基甲苯磺酸酯衍生物进行氨基羰基化提供了另一种方法。 酰氯 CO 前体的进一步设计导致开发了一种新的固体、稳定、并且易于处理用于化学转化的 CO 源。这种 CO 前体的合成也为后期安装同位素碳标记的酰氯以随后释放气态 [(13)C]CO 提供了切入点。结合旨在应用 CO 作为限制剂的研究，该方法提供了高效的钯催化氨基羰基化，CO 结合率高达 96%。异位生成的 CO 和双室系统在几种药物化合物的合成中进行了测试，所有这些化合物都被标记为 [(13)C] 羰基对应物，基于限制 CO 的产率从良好到极好。
• Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
  申请人：Ando Koji

  公开号：US20050277671A1

  公开（公告）日：2005-12-15

  This invention relates to compounds of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 3 , A and m are each as described herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and compositions containing such compounds and the use of such compounds in the treatment of a condition mediated by 5-HT 4 receptor activity such as, but not limited to, gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric motility disorder, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome (IBS), constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageral disease, nausea, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive disorder, emesis, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disorders such as cardiac failure and heart arrhythmia, diabetes and apnea syndrome.

  这项发明涉及以下式（I）的化合物： 其中R1、R2、R3、A和m如本文所述，或其药学上可接受的盐或溶剂，以及含有这种化合物的组合物和利用这种化合物治疗由5-HT4受体活性介导的疾病的用途，例如但不限于胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管疾病如心力衰竭和心律失常、糖尿病和呼吸暂停综合征。
• 5-Membered heterocyclic compound
  申请人：Nishida Haruyuki

  公开号：US20090156642A1

  公开（公告）日：2009-06-18

  The present invention provides 5-membered heterocycle compounds represented by the following general formula (I): The present compounds have a superior acid secretion inhibitory effect, and shows an antiulcer activity and the like.

  本发明提供了以下通式(I)表示的5元杂环化合物： 本化合物具有优异的抑制胃酸分泌效果，并显示出抗溃疡活性等。
• 8-azabicyclo[3.2.1]octyl-2-hydroxybenzamide compounds as mu opioid receptor antagonists
  申请人：Saito Daisuke Roland

  公开号：US20090062333A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  The invention provides 8-azabicyclo[3.2.1]octyl-2-hydroxybenzamide compounds of formula (I): wherein R 2 , R 7 , and m are defined in the specification, or a pharmaceutically-acceptable salt thereof, that are antagonists at the mu opioid receptor. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, methods of using such compounds to treat conditions associated with mu opioid receptor activity, and processes and intermediates useful for preparing such compounds.

  本发明提供了式(I)的8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-羟基苯甲酰胺化合物： 式中，R2、R7和m如说明书中所定义，或其药用可接受的盐，这些化合物是μ阿片受体的拮抗剂。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗与μ阿片受体活性相关病症的方法，以及用于制备这些化合物的过程和中间体。