4-((5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)benzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 4-((5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)benzonitrile
• 英文别名: 4-((5-Chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)benzonitrile；4-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxybenzonitrile
• 化学式: C₁₂H₆ClFN₂O
• 分子量: 248.644
• InChiKey: KORKSJIDLJHCSB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  45.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)benzonitrile 在 盐酸羟胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.17h， 生成 benzyl (R,Z)-4-(((amino(4-((5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)phenyl)methylene)-amino)oxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-oxobutanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROARYL AMINOPROPANOL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LTA4H
  [FR] DÉRIVÉS D'HÉTÉROARYL-AMINOPROPANOL EN TANT QU'INHIBITEURS DE LTA4H

  摘要：

  本申请涉及公式（I）的白三烯A4水解酶（LTA4H）抑制剂，用于治疗各种疾病。

  公开号：

  WO2022219546A1
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基苯甲腈 、 2,3-二氟-5-氯吡啶 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 以93%的产率得到4-((5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)oxy)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  LYS006 的发现，一种强效且高选择性的白三烯 A4 水解酶抑制剂

  摘要：

  胞质金属酶白三烯 A 4水解酶 (LTA4H) 是促炎白三烯 B 4 (LTB 4 ) 生物合成中的最终限速酶。临床前研究已证实这种酶是慢性炎症性疾病中有吸引力的药物靶点。尽管进行了多次尝试，但尚未有 LTA4H 抑制剂进入市场。在此，我们公开了 LYS006 的发现和临床前概况，LYS006 是一种高效、选择性的 LTA4H 抑制剂。聚焦片段筛选确定了可以与 LTA4H 共结晶的命中，并激发了片段合并。进一步优化产生了手性氨基酸，并最终产生了 LYS006，这是一种皮摩尔 LTA4H 抑制剂，具有出色的全血效力和持久的药效作用。由于其高选择性以及在体内低暴露量下完全抑制 LTB 4生成的能力，LYS006 具有成为同类最佳 LTA4H 抑制剂的潜力，目前正在进行炎症性痤疮、化脓性汗腺炎、溃疡性痤疮的 II 期临床试验。结肠炎和 NASH。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01955

文献信息

• [EN] HETEROARYL BUTANOIC ACID DERIVATIVES AS LTA4H INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDE HÉTÉROARYL BUTANOÏQUE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA LTA4H
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015092740A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention describes novel heteroaryl butanoic acid derivatives that are good drug candidates especially with regard to leukotriene A4 hydrolase (LTA4H). The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said novel heteroaryl butanoic acid derivatives, methods of using said compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing the said novel compounds.

  本发明描述了新颖的杂环烷基丁酸衍生物，特别是在白三烯A4水解酶（LTA4H）方面具有良好的药物候选性。本发明还涉及包含所述新颖的杂环烷基丁酸衍生物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和疾病的方法，以及制备这些新颖化合物的方法。
• Discovery of Amino Alcohols as Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious Inhibitors of Leukotriene A4 Hydrolase
  作者：Gebhard Thoma、Christian Markert、Rainer Lueoend、Wolfgang Miltz、Carsten Spanka、Birgit Bollbuck、Romain M. Wolf、Honnappa Srinivas、Carlos A. Penno、Michael Kiffe、Monika Gajewska、Dallas Bednarczyk、Grazyna Wieczorek、Amanda Evans、Christian Beerli、Till A. Röhn

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01866

  日期：2023.12.14

  The discovery of chiral amino alcohols derived from our previously disclosed clinical LTA4H inhibitor LYS006 is described. In a biochemical assay, their optical antipodes showed similar potencies, which could be rationalized by the cocrystal structures of these compounds bound to LTA4H. Despite comparable stabilities in liver microsomes, they showed distinct in vivo PK properties. Selective O-phosphorylation

  描述了源自我们之前公开的临床 LTA4H 抑制剂LYS006的手性氨基醇的发现。在生化测定中，它们的光学对映体显示出相似的效力，这可以通过这些与 LTA4H 结合的化合物的共晶结构来合理化。尽管肝微粒体具有相当的稳定性，但它们表现出独特的体内 PK 特性。血液中 ( R )-对映体的选择性O-磷酸化导致清除率高于肝血流量，而 ( S )-对映体不受影响，并在体内表现出令人满意的代谢稳定性。引入两个吡唑环使化合物( S ) -2在整个分子中具有更平衡的极性分布，在体外和体内表现出高选择性和优异的效力。此外，化合物 ( S ) -2在狗和大鼠中进行的 16 周 IND 毒理学研究中显示出良好的特性。基于全血中的异速生长和效力，化合物( S ) -2具有每日一次施用低口服有效剂量的潜力。
• TW2017/462
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• HETEROARYL BUTANOIC ACID DERIVATIVES AS LTA4H INHIBITORS
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP3083564A1

  公开（公告）日：2016-10-26
• NOVEL HETEROARYL BUTANOIC ACID DERIVATIVES
  申请人：BOLLBUCK Birgit

  公开号：US20170015637A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention describes novel heteroaryl butanoic acid derivatives that are good drug candidates especially with regard to leukotriene A4 hydrolase (LTA4H). The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said novel heteroaryl butanoic acid derivatives, methods of using said compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing the said novel compounds.