化合物FERANDFERTINHIBITOR | 1241537-79-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 化合物FERANDFERTINHIBITOR
• 英文名称: 6-(4-isopropylphenyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl}imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole
• 英文别名: 6-(4-Isopropylphenyl)-2-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole；2-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl]-6-(4-propan-2-ylphenyl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole
• CAS: 1241537-79-0
• 化学式: C₂₄H₃₄N₆S
• 分子量: 438.64
• InChiKey: RFHSWNJYHRAOMP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：1 mg/ml（2.28 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  68.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

E260 (Fer和FerT抑制剂E260)是一种Fer激酶和FerT的抑制剂，通过诱导线粒体功能障碍、变形以及能量消耗相关的自噬作用降低细胞ATP水平，并选择性地引起癌细胞代谢应激。

靶点

Target	Value
Fer kinase	()
FerT	()

体外研究

E260 是一种Fer和FerT抑制剂，通过诱导线粒体功能障碍、变形以及能量消耗相关的自噬作用选择性地在癌细胞中引发代谢应激。为了直接验证E260是否针对Fer和FerT，使用纯化酶的激酶结构域（KD）片段进行了体外激酶实验。结果表明，在ATP存在下，随着E260浓度增加，酶的自磷酸化水平显著降低，说明E260直接抑制了这一区域。此外，通过计算分析发现E260与模拟Fer完整蛋白结合的最佳模式位于酶KD的ATP结合口袋中。为了测量E260与Fer/FerT KD的解离常数（Kd），使用不同浓度的E260进行了微尺度热泳迁移率测试(MST)。该分析证实了E260直接与Fer/FerT KD结合，并确定其Kd为0.85 μM。

将E260应用于SW620恶性细胞，检测对激酶活性的影响。在缺乏血清的第4级SW620细胞中加入3 mM H2O2激活Fer后，E260表现出抑制作用，体现在酶自磷酸化活动降低。进一步通过处理非转移性PANC-1细胞（源自原发性胰腺导管癌）来检测E260对恶性细胞的影响，在72小时治疗后观察到EC50值为3.2 μM。此外，4 μM E260处理后的最大死亡率约为70%。相比之下，SU.86.86转移性胰腺导管癌细胞在72小时内表现出更高的敏感性，EC50值为1.1 μM，且2 μM E260可导致完全死亡。

体内研究

E260抑制异种移植物进展。通过确定E260的药代动力学（PK）特征，在小鼠中评估了其对肿瘤生长的影响。E260在血液中的半衰期为175分钟，分布容积为4244 mL/kg，表明该化合物在动物组织中的高效分布。将SW620细胞皮下引入免疫缺陷“裸”小鼠体内后，给予E260治疗导致实验过程中肿瘤进展显著减缓，并在22天的治疗后平均肿瘤体积减少了10倍。进一步使用携带SW48细胞异种移植物的小鼠进行E260处理，并确定肿瘤进展曲线。与对照组相比，接受E260治疗的小鼠表现出5-6倍的肿瘤进展抑制效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-酒石酸 、 化合物FERANDFERTINHIBITOR 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以95%的产率得到6-(4-isopropylphenyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl}imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole tartrate salt
  参考文献：
  名称：

  A novel Fer/FerT targeting compound selectively evokes metabolic stress and necrotic death in malignant cells

  摘要：

  摘要：恶性细胞重新编程的能量管理系统的破坏是靶向癌症治疗的首要目标。该系统的两个调节因子是Fer激酶及其癌细胞特异性变体FerT，两者均位于亚细胞区域，包括线粒体电子传递链。在这里，我们展示了一种新开发的Fer和FerT的抑制剂E260，通过引起线粒体功能障碍和变形，诱发代谢应激，启动消耗能量的自噬，降低细胞ATP水平，从而选择性地在癌细胞中诱发代谢应激。值得注意的是，发现Fer还与PARP-1结合，E260破坏了这种关联，从而导致PARP-1的活化。这些代谢途径的协同干预导致恶性细胞出现能量危机和坏死，但不会影响正常人类细胞，并且在体内抑制肿瘤生长。因此，E260是一种新型抗癌药物，可以在癌细胞中引起代谢应激和细胞死亡。

  DOI：

  10.1038/s41467-017-00832-w
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基哌嗪 在 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 氯仿 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 53.0h， 生成 化合物FERANDFERTINHIBITOR
  参考文献：
  名称：

  A novel Fer/FerT targeting compound selectively evokes metabolic stress and necrotic death in malignant cells

  摘要：

  摘要：恶性细胞重新编程的能量管理系统的破坏是靶向癌症治疗的首要目标。该系统的两个调节因子是Fer激酶及其癌细胞特异性变体FerT，两者均位于亚细胞区域，包括线粒体电子传递链。在这里，我们展示了一种新开发的Fer和FerT的抑制剂E260，通过引起线粒体功能障碍和变形，诱发代谢应激，启动消耗能量的自噬，降低细胞ATP水平，从而选择性地在癌细胞中诱发代谢应激。值得注意的是，发现Fer还与PARP-1结合，E260破坏了这种关联，从而导致PARP-1的活化。这些代谢途径的协同干预导致恶性细胞出现能量危机和坏死，但不会影响正常人类细胞，并且在体内抑制肿瘤生长。因此，E260是一种新型抗癌药物，可以在癌细胞中引起代谢应激和细胞死亡。

  DOI：

  10.1038/s41467-017-00832-w

文献信息

• [EN] 6-PHENYL-2-[((PIPERIDIN-4-YLMETHYL)-PIPERAZIN-1YL) OR PIPERAZIN 1-YLMETHYL)-PIPERIDIN-1-YL)]-IMIDAZO[2,1-B][1,3,4]THIADIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 6-PHÉNYL-2-[((PIPÉRIDIN-4-YLMÉTHYL)PIPÉRAZIN-1-YL) OU DE PIPÉRAZIN-1-YLMÉTHYL)PIPÉRIDIN-1-YL)]IMIDAZO[2,1-B][1,3,4]THIADIAZOLE ET LEUR UTILISATION
  申请人：URIFER LTD

  公开号：WO2010097798A1

  公开（公告）日：2010-09-02

  The present invention is directed to novel heterocyclic compounds, their synthesis and pharmaceutical compositions comprising them for the treatment of disorders, in particular, cancer.

  本发明涉及新颖的杂环化合物，它们的合成以及包括它们的药物组合物，用于治疗疾病，特别是癌症。
• 6-PHENYL-2-[((PIPERIDIN-4-YLMETHYL)-PIPERAZIN-1YL) OR PIPERAZIN 1-YLMETHYL)-PIPERIDIN-1-YL)]-IMIDAZO[2,1-B][1,3,4]THIADIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE
  申请人：Urifer Ltd.

  公开号：EP2401283B1

  公开（公告）日：2014-08-13
• Drug Combination Comprising A Glycolysis Inhibitor And A Tyrosine Kinase Inhibitor
  申请人：URIFER LTD.

  公开号：US20130072448A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  A drug combination comprising at least one inhibitor of tyrosine kinase and at least one inhibitor of glycolysis. The drug combination may be used in the treatment of proliferative disorders, such as liver or colon cancer. The inhibitor of tyrosine kinase may be an inhibitor of at least one of the tyrosine kinases Fer and FerT.
• MODULATORS OF CELL DEATH PROCESSES
  申请人：URIFER LTD.

  公开号：US20180071280A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  Provided are compositions and methods for modulating selective cell death mechanisms. More specifically, provided are methods and compositions for inducing in a cell or in a subject in need thereof, mitochondrial damage and/or ADP ribosylation activity of PARP using an effective amount of at least one inhibitor of Fer tyrosine kinase (Fer).
• US8653082B2
  申请人：——

  公开号：US8653082B2

  公开（公告）日：2014-02-18