4-chloro-2-(7,7-dimethyl-1-oxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)nicotinaldehyde | 1434050-55-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 4-chloro-2-(7,7-dimethyl-1-oxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)nicotinaldehyde
• 英文别名: 4-Chloro-2-(7,7-dimethyl-1-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(6H)-yl)nicotinaldehyde；4-chloro-2-(4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-10-yl)pyridine-3-carbaldehyde
• CAS: 1434050-55-1
• 化学式: C₁₈H₁₈ClN₃O₂
• 分子量: 343.813
• InChiKey: PKWFXNWHHJGUPZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  55.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-2-(7,7-dimethyl-1-oxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)nicotinaldehyde 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 sodium tetrahydroborate 、 potassium phosphate 、 potassium acetate 、 sodium acetate 、 三乙胺 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  GDC-0853的发现：早期临床开发中的有效，选择性和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

  摘要：

  布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）是一种非受体胞质酪氨酸激酶，分别参与B细胞和髓样细胞活化，位于B细胞和Fcγ受体的下游。临床前研究表明，抑制Btk活性可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。在这里，我们公开了目前在临床开发中的有效，选择性和非共价Btk抑制剂的发现和临床前表征。GDC-0853（29）抑制B细胞和髓细胞介导的疾病成分，并在体内表现出剂量依赖性活性炎性关节炎大鼠模型。它在类风湿性关节炎，狼疮和慢性自发性荨麻疹患者的临床前和2期研究中显示出非常有利的安全性，药代动力学（PK）和药效学（PD）概况。根据其效价，选择性，长目标停留时间和非共价抑制模式，29在广泛的免疫学适应症中具有成为同类最佳Btk抑制剂的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01712
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯吡啶 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 正丁基锂 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 4-chloro-2-(7,7-dimethyl-1-oxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)nicotinaldehyde
  参考文献：
  名称：

  开发可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂GDC-0853的高效生产工艺

  摘要：

  描述了对可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂GDC-0853（1）的开发过程的努力。通过关键的高区域选择性Pd催化的三环内酰胺5与2,4-二氯烟碱醛（6）的C-N偶联，完成了GDC-0853的实际合成，从而得到了C-N偶联产物3，即Suzuki-Miyaura交联。将中间体3与衍生自四环溴化物7的Pd催化硼化的硼酸酯4偶联，生成倒数第二的醛中间体2，然后进行醛还原和重结晶。起始原料的工艺开发5，6和7也进行了讨论。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00134

文献信息

• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS WITH ELECTROPHILIC FUNCTIONALITY
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20150158846A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds with electrophilic functionality of Formula I are provided, including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by Btk. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供具有公式I的带有亲电性功能的杂环吡啶和氮杂吡啶酰胺化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk，并用于治疗癌症和由Btk介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用公式I化合物进行体外、体内和体内诊断以及治疗哺乳动物细胞中的这类紊乱或相关病理条件的方法。
• PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE AND PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE
  申请人：Pharmacyclics LLC

  公开号：US20180194762A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  Disclosed are pyrazolo[3,4-b]pyridine and pyrrolo[2,3-b]pyridine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk). Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the Btk inhibitors are described, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions.

  公开了吡唑并[3,4-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]吡啶作为布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的抑制剂。还公开了包含这些化合物的药物组合物。描述了使用Btk抑制剂的方法，单独使用或与其他治疗剂联合使用，用于治疗自身免疫性疾病或状况、异体免疫性疾病或状况、癌症（包括淋巴瘤）和炎症性疾病或状况。
• [EN] PYRAZOLE CARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREAMENT OF DISORDERS MEDIATED BY BRUTON'S TYROSINE KINASE (BTK)<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLE-CARBOXAMIDE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LA TYROSINE KINASE DE BRUTON (BTK)
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2016050921A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  Pyrazole carboxamide compounds of Formula (I) are provided (X and R1-R6 are as defined in the claims), with various substituents, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by Btk. Methods of using compounds of Formula (I) for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了式（I）的吡唑羧酰胺化合物（其中X和R1-R6如权利要求中所定义），具有各种取代基，包括立体异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，用于抑制Btk，并用于治疗癌症和由Btk介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用式（I）化合物进行哺乳动物细胞中的体外、体内和体内诊断以及治疗这类疾病或相关病理条件的方法。
• [EN] INHIBITOR OF BTK AND MUTANTS THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE BTK ET LEURS MUTANTS
  申请人：NEWAVE PHARMACEUTICAL INC

  公开号：WO2020176403A1

  公开（公告）日：2020-09-03

  The disclosure includes compounds of Formula (I) (1) wherein Q0, Q1, Q2, Q3, Q4, Z, W, i, j, m, n, Warhead, R0, R1, R3, R4, R5, R6, and R7, are defined herein. Also disclosed is a method for treating a neoplastic disease, autoimmune disease, and inflammatory disorder with these compounds.

  该披露包括式（I）（1）的化合物，其中Q0、Q1、Q2、Q3、Q4、Z、W、i、j、m、n、Warhead、R0、R1、R3、R4、R5、R6和R7在此处被定义。还披露了使用这些化合物治疗恶性肿瘤疾病、自身免疫疾病和炎症性疾病的方法。
• [EN] BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR DEGRADING BTK VIA UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS BIFONCTIONNELS POUR LA DÉGRADATION DE BTK PAR L'INTERMÉDIAIRE DE LA VOIE DE L'UBIQUITINE-PROTÉOSOME
  申请人：NURIX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021091575A1

  公开（公告）日：2021-05-14

  The present invention relates to compounds of formula (I) useful for degrading BTK via a ubiquitin proteolytic pathway. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.

  本发明涉及一种通过泛素蛋白酶途径降解BTK的化合物（I）的公式，还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及使用这些组合物治疗各种疾病、状况或障碍的方法。