卤贝他索丙酸酯 | 66852-54-8

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物 - 羧酸酯及其衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 卤贝他索丙酸酯
• 中文别名: 21-氯-6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16β-甲基-1,4-妊娠双烯-3,20-二酮17-丙酸酯；卤倍他索丙酸酯；丙酸卤倍他索
• 英文名称: halobetasol propionate
• 英文别名: 2-chloro-6α,9-difluoro-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate；ultravate；21-chloro-6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroxy-16β-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione 17-propionate；halobetasolpropionate；[(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-17-(2-chloroacetyl)-6,9-difluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate
• CAS: 66852-54-8
• 化学式: C₂₅H₃₁ClF₂O₅
• 分子量: 484.968
• InChiKey: BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N

物化性质

• 熔点：
  213-215°C
• 沸点：
  570.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于二恶烷（少量）、DMSO（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  80.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：卤贝他索在哺乳期间尚未进行研究。由于只有大量应用最强效的皮质类固醇才可能在母亲体内产生系统性影响，因此短期应用局部皮质类固醇不太可能通过进入母乳而对哺乳婴儿构成风险。然而，最谨慎的做法是使用最弱效的药物，并尽可能在最小的皮肤区域上使用。特别是要确保婴儿的皮肤不直接接触涂抹了药物的区域。只有低效皮质类固醇可以用于乳头或乳晕上，因为婴儿可能会直接从皮肤上摄入药物；避免在乳头上使用卤贝他索。应该只用水溶性乳膏或凝胶产品涂抹乳房，因为软膏可能会使婴儿通过舔舐接触到高水平的矿物石蜡。如果局部皮质类固醇应用于乳房或乳头区域，应在哺乳前彻底擦除。 对哺乳婴儿的影响：将一种具有相对较高盐皮质激素活性的局部皮质类固醇（异氟泼尼松醋酸酯）应用于母亲的乳头，导致她两个月大的哺乳婴儿出现QT间期延长、库欣综合征外貌、严重高血压、生长减缓和电解质异常。这位母亲从婴儿出生起就因为乳头疼痛而使用这种乳膏。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Halobetasol has not been studied during breastfeeding. Since only extensive application of the most potent corticosteroids may cause systemic effects in the mother, it is unlikely that short-term application of topical corticosteroids would pose a risk to the breastfed infant by passage into breastmilk. However, it would be prudent to use the least potent drug on the smallest area of skin possible. It is particularly important to ensure that the infant's skin does not come into direct contact with the areas of skin that have been treated. Only the lower potency corticosteroids should be used on the nipple or areola where the infant could directly ingest the drugs from the skin; avoid halobetasol on the nipple. Only water-miscible cream or gel products should be applied to the breast because ointments may expose the infant to high levels of mineral paraffins via licking. Any topical corticosteroid should be wiped off thoroughly prior to nursing if it is being applied to the breast or nipple area. ◉ Effects in Breastfed Infants:Topical application of a corticosteroid with relatively high mineralocorticoid activity (isofluprednone acetate) to the mother's nipples resulted in prolonged QT interval, cushingoid appearance, severe hypertension, decreased growth and electrolyte abnormalities in her 2-month-old breastfed infant. The mother had used the cream since birth for painful nipples. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 海关编码：
  2937229000
• 危险品标志：
  T
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  BY4190000
• 危险类别：
  6.1(b)
• 安全说明：
  S26,S36,S45,S7/9
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38,R23
• 包装等级：
  III
• 危险品运输编号：
  2810

制备方法与用途

概述

卤贝他索丙酸酯是一种6α-氟皮质甾类化合物。这类药物在α-(平伏)构型中排他地带有6-氟取代基。它们的衍生物，例如二氟松二乙酸酯、卤倍他索丙酸酯和二氟美松乙酸酯等，同样显示出具有高的消炎活性。

适应症

卤贝他索丙酸酯是一种局部治疗药物，用于成人患者斑块型银屑病的治疗。

制备

1. 6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯 的制备：将5.0g该化合物溶解于50ml乙酸异亚丙基酯中，加入浓硫酸（0.25ml）搅拌2小时。过量的硫酸用三乙胺中和后真空蒸发，残余物在50ml乙腈中溶解，加入F-TEDA（8.0g），搅拌1小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后真空浓缩得到6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯。

2. 二氟松21-乙酸酯 的制备：将该化合物冷却至-10至-15℃后搅拌3.5小时，随后稀释、搅拌并过滤沉淀物得到二氟松21-乙酸酯。

3. 二氟松 的制备：向悬浮液中加入碳酸钾和水，在甲醇中搅拌3小时，真空浓缩后用水稀释，过滤得二氟松，用水洗涤并干燥。

4. 二氟松17-乙酸酯 和 二氟松17-丙酸酯 的制备方法相似：将化合物与N,N-二甲基乙酰胺混合溶解，在溶液中加入相应试剂后搅拌至完全溶解。稀释、再搅拌并过滤沉淀物，用水洗涤和干燥。

5. 卤倍他索丙酸酯 的制备：在三乙胺的辅助下，将二氟松17-丙酸酯与甲磺酰氯反应，得到二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯。然后，在吡啶中该化合物与氯化锂于100℃下反应后，冷却并结晶最终得到卤倍他索丙酸酯。

生物活性

Halobetasol Propionate 通过诱导磷脂酶A2 (PLA2) 抑制蛋白而发挥作用。据推测这些蛋白质控制炎症有效介体的生物合成，如前列腺素类和白三烯，通过抑制它们的共同前体花生四烯酸的释放。初始作用是由于该药物结合到细胞质糖皮质激素受体。结合后，新形成的受体-配体复合物易位进入细胞核，并与靶基因启动子区域的许多糖皮质激素反应元件 (GRE) 结合。DNA 结合受体随后与基础转录因子相互作用，增强特异性靶基因的表达。

靶点

Target	Value
PLA2

体外研究

Halobetasol propionate通过诱导磷脂酶A2抑制蛋白而发挥作用，这些蛋白统称为Lipocortin。推测这些蛋白质控制炎症有效介体的生物合成，如前列腺素类和白三烯，通过抑制它们的共同前体花生四烯酸的释放。花生四烯酸是通过磷脂酶A2从膜磷脂中释放出来的。然而，初始作用可能是由于该药物结合到细胞质糖皮质激素受体上。

化学性质

卤贝他索丙酸酯以二氯甲烷-乙醚结晶，熔点为220-221℃。

用途

局部皮质激素，用于缓解对皮质激素敏感的皮肤炎性和瘙痒病症。

生产方法

6α,9-二氟-11β,17,21-三羟基-16β-孕(甾)-1,4-二烯-3,20-二酮-17丙酸酯（Ⅰ）与甲磺酰氯在吡啶中于5℃反应21小时，得到化合物（Ⅱ）。将（Ⅱ）在二甲基甲酰胺中与氯化锂于100℃下反应后，最终得到丙酸乌倍他索。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卤贝他索丙酸酯 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 halobetasol propionate ethyl acetate
  参考文献：
  名称：

  Crystalline forms of halobetasol propionate

  摘要：

  本发明提供了一种晶体卤倍特索丙酸丙酯，所述卤倍特索丙酸丙酯选自以下组合：具有晶体I型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表1所述；具有晶体II型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表2所述；具有晶体III型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表3所述；具有晶体IV型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表4所述；具有晶体V型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表5所述；以及具有晶体VI型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表6所述。

  公开号：

  US20040138191A1
• 作为产物：
  描述：

  halobetasol propionate methylene chloride 反应 0.17h， 生成 卤贝他索丙酸酯
  参考文献：
  名称：

  Crystalline forms of halobetasol propionate

  摘要：

  本发明提供了一种晶体卤倍特索丙酸丙酯，所述卤倍特索丙酸丙酯选自以下组合：具有晶体I型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表1所述；具有晶体II型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表2所述；具有晶体III型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表3所述；具有晶体IV型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表4所述；具有晶体V型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表5所述；以及具有晶体VI型的卤倍特索丙酸丙酯，其特征在于X射线衍射峰位置和强度如本文中的表6所述。

  公开号：

  US20040138191A1

文献信息

• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• [EN] COMPOUNDS THAT INHIBIT MCL-1 PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBANT LA PROTÉINE MCL-1
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2018183418A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are myeloid cell leukemia 1 protein (Mcl-1) inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (I), or a stereoisomer thereof; and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing the compounds. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases or conditions, such as cancer.

  本文提供了髓样细胞白血病1蛋白（Mcl-1）抑制剂，其制备方法，相关的药物组合物，以及使用这些物质的方法。例如，本文提供了化合物的化学式（I）或其立体异构体；以及这些化合物的药用盐和含有这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗癌症等疾病或症状。
• [EN] DIPEPTIDE AND TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE DIPEPTIDE ET DE TRIPEPTIDE ÉPOXY CÉTONE PROTÉASES
  申请人：ONYX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014152127A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  Provided herein are dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of proliferative diseases including cancer and autoimmune diseases.

  本文提供了二肽和三肽环氧酮蛋白酶抑制剂，其制备方法，相关的药物组合物，以及使用它们的方法。例如，本文提供了化合物的化学式（X）：及其药用盐和包括这些化合物的组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗增生性疾病，包括癌症和自身免疫疾病。
• New CRTh2 antagonists
  申请人：Almirall, S.A.

  公开号：EP2548876A1

  公开（公告）日：2013-01-23

  The present invention relates to compounds of formula (I), to the process for preparing such compounds and to their use in the treatment of a pathological condition or disease susceptible to amelioration by CRTh2 antagonist activity.

  本发明涉及式(I)的化合物，制备这种化合物的方法以及它们在治疗病理状况或疾病中的应用，该病理状况或疾病容易通过CRTh2拮抗活性得到改善。
• [EN] CHEMOKING RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE CHIMIOKINES
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2013010453A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  Disclosed herein are chemokine receptor antagonists of formula (I) wherein G1, X1, X2, and X3 are as defined in the specification. Compositions comprising such compounds; and methods for treating conditions and disorders using such compounds and compositions are also described.

  本文揭示了化学受体拮抗剂的化学式(I)，其中G1、X1、X2和X3如规范中所定义。还描述了包含这种化合物的组合物；以及使用这种化合物和组合物治疗疾病和疾病的方法。