醋酸雌二醇酯 | 4245-41-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 醋酸雌二醇酯
• 英文名称: estradiol 3-acetate
• 英文别名: 17β-estradiol acetate；Oestradiol-3-acetat；3-acetoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol；[(8R,9S,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate
• CAS: 4245-41-4
• 化学式: C₂₀H₂₆O₃
• 分子量: 314.425
• InChiKey: FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N

物化性质

• 熔点：
  136.5-137.5 °C(Solv: methanol (67-56-1))
• 沸点：
  455.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.156±0.06 g/cm3(Predicted)
• 碰撞截面：
  185.16 Ų [M-H]-

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

外源性雌激素的代谢机制与内源性雌激素相同。雌二醇可以可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢物。雌激素还通过肝脏中的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合、胆汁中将结合物分泌到肠道、肠道中的水解以及随后再吸收，经历肠肝循环。在绝经后女性中，循环中的雌激素有很大一部分以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是雌酮硫酸盐，它作为形成更具活性雌激素的循环储备。

Exogenous estrogens are metabolized using the same mechanism as endogenous estrogens. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is the major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the gut followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.

来源:DrugBank

代谢

醋酸雌二醇已知的人类代谢物包括6-[(3-乙酰氧基-13-甲基-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十氢环戊烷[a]菲-17-基)氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环-2-羧酸。

Estradiol acetate has known human metabolites that include 6-[(3-acetyloxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl)oxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 蛋白质结合

雌激素在血液中大部分（>95%）与性激素结合球蛋白（SHBG）和清蛋白结合。

Estrogens circulate in the blood largely (>95%) bound to sex hormone binding globulin (SHBG) and to albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Femring的药物释放速度在第一个小时是迅速的，然后在接下来的3个月用药间隔内逐渐下降到一个相对恒定的速率。醋酸雌二醇迅速被水解为雌二醇，通过阴道粘膜吸收，雌二醇达到最高浓度的时间（tmax）大约为1小时（范围0.25到1.5小时）。在达到最高浓度（Cmax=1129pg/mL）后，血清中的雌二醇迅速下降，以至于在用药后24到48小时，血清中的雌二醇浓度在3个月用药间隔结束前保持相对恒定。

Drug delivery from Femring is rapid for the first hour and then declines to a relatively constant rate for the remainder of the 3-month dosing interval. Estradiol acetate is rapidly hydrolyzed to estradiol which is absorbed through the vaginal mucosa as evidenced by the mean time to maximum concentration (tmax) for estradiol of about 1 hour (range 0.25 to 1.5 hrs). Following the maximum concentration (Cmax=1129pg/mL), serum estradiol decreases rapidly such that by 24 to 48 hours postdose, serum estradiol concentrations are relatively constant through the end of the 3-month dosing interval.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物一起通过尿液排出。

Estradiol, estrone and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内广泛分布，通常在性激素靶器官中的浓度较高。

The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs.

来源:DrugBank

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸雌二醇酯 在 sodium hydroxide 、 四丙基高钌酸铵 、 4 A molecular sieve 、 N-甲基吗啉氧化物 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 雌酚酮
  参考文献：
  名称：

  Tetrapropylammonium perruthenate as a mild and efficient oxidant for sensitive steroidal alcohols

  摘要：

  Tetrapropylammonium perruthenate N-methylmorpholine N-oxide oxidation of steroidal alcohols is described. The reagent combination is mild and gave good yields of the corresponding ketones. Although the oxidation can generate ketones from 3-, 11-, 15-, 17-, and 20-hydroxy steroids, the oxidation of homoallylic alcohols proceeds in low yields. Finally, we observed that the oxidation reagents will convert 17alpha-hydroxy-20-keto steroids to 17-keto systems in excellent yield.

  DOI：

  10.1016/0039-128x(93)90019-j
• 作为产物：
  描述：

  alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 在 乙酸乙酯 、 铂 作用下， 生成 醋酸雌二醇酯
  参考文献：
  名称：

  ÜberEster der Follikelhormon-Reihe

  摘要：

  DOI：

  10.1002/hlca.19370200137

文献信息

• Phase transfer catalyzed acylation
  作者：Volker O. Illi

  DOI：10.1016/s0040-4039(01)86311-5

  日期：1979.1

  Sterically crowded phenols are conveniently acylated under phase transfer conditions. Selective 3-OH acylation of estradiol is accomplished by this method.

  立体上拥挤的苯酚在相转移条件下方便地被酰化。雌二醇的选择性3-OH酰化是通过这种方法完成的。
• MANGANESE (III) CATALYZED C--H AMINATIONS
  申请人：The Board of Trustees of the University of Illinois

  公开号：US20190106448A1

  公开（公告）日：2019-04-11

  Reactions that directly install nitrogen into C—H bonds of complex molecules are significant because of their potential to change the chemical and biological properties of a given compound. Selective intramolecular C—H amination reactions that achieve high levels of reactivity, while maintaining excellent site-selectivity and functional-group tolerance is a challenging problem. Herein is reported a manganese perchlorophthalocyanine catalyst [Mn III (ClPc)] for intermolecular benzylic C—H amination of bioactive molecules and natural products that proceeds with unprecedented levels of reactivity and site-selectivity. In the presence of Brønsted or Lewis acid, the [Mn III (ClPc)]-catalyzed C—H amination demonstrates unique tolerance for tertiary amine, pyridine and benzimidazole functionalities. Mechanistic studies indicate that C—H amination proceeds through an electrophilic metallonitrene intermediate via a stepwise pathway where C—H cleavage is the rate-determining step of the reaction. Collectively these mechanistic features contrast previous base-metal catalyzed C—H aminations.

  直接将氮原子安装到复杂分子中的C-H键的反应具有重要意义，因为它们有可能改变给定化合物的化学和生物性质。实现高反应性，同时保持优秀的位点选择性和官能团耐受性的选择性分子内C-H胺化反应是一个具有挑战性的问题。本文报道了一种锰过氯酞菁催化剂[MnIII(ClPc)]，用于分子间苄基C-H胺化反应，该反应在生物活性分子和天然产物中以前所未有的反应性和位点选择性进行。在Brønsted酸或Lewis酸的存在下，[MnIII(ClPc)]催化的C-H胺化展示了对叔胺、吡啶和苯并咪唑官能团的独特耐受性。机理研究表明，C-H胺化通过亲电金属亚硝烯中间体经过分步途径进行，其中C-H裂解是反应的速率决定步骤。总的来说，这些机理特征与之前基于贱金属催化的C-H胺化反应形成了对比。
• Versuche zur Herstellung künstlicher Komplexantigene der Steroidreihe. 2. Mitteilung. Weitere Steroidester der 4-Amino-2-sulfo-benzoesäure
  作者：C. A. Grob、W. A. Goldberg

  DOI：10.1002/hlca.19490320127

  日期：1949.2.1

  Δ5-3-Chlor-androsten-17 β-ol und Oestradiol wurden in 17-Stellung mit 4-Nitro-2-sulfo-benzoesäure verestert. In beiden Fällen konnten die durch Reduktion der Nitrogruppe erhältlichen 4-Amino-2-sulfobenzoesäureester nicht analysenrein erhalten werden.

  Δ 5 -3-氯碱雄甾烯17β醇UND雌二醇wurden在17麻省理工学院Stellung 4-硝基-2-磺基benzoesäureverestert。在《 BeednFällenkonnten die durch Reduktion der Nitrogruppeerhältlichen4-amino-sulfobenzoesäureesternicht analysenrein erhalten werden》中。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。