(3aS,4R,9bR)-rel-4-(2-chlorophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (3aS,4R,9bR)-rel-4-(2-chlorophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-carboxylic acid
• 英文别名: (3aR,4S,9bS)-4-(2-chlorophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-carboxylic acid
• 化学式: C₁₉H₁₆ClNO₂
• 分子量: 325.795
• InChiKey: HYMCVDDWZHBQOW-JCGVRSQUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aS,4R,9bR)-rel-4-(2-chlorophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-carboxylic acid 在 4-二甲氨基吡啶 、 水 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (3aS,4R,9bR)-4-(2-chlorophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  用小分子探测CDK2的变构口袋

  摘要：

  表征良好的变构调节剂的可用性对于研究蛋白质功能的变构调节至关重要。在最近发现的细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的非活性构象中，检测到一个开放的变构口袋，并被提议作为容纳变构抑制剂的位点。以前的基于结构的方法允许鉴定预期结合到该口袋的命中化合物。本文中，我们通过X射线晶体学报告了该化合物的表征，令人惊讶地提供了与先前报道的化学结构不同的化学结构。因此，合成了该化合物并对其进行了完全表征。发现合成和购买的化合物的X射线结构是可叠加的。提出了反应机理以解释晶体学指示的结构的形成。此外，开发了立体选择性合成以评估纯立体异构体的生物学活性。进行建模研究以揭示与CDK2相互作用的细节。用各种生物学测定法评估获得的化合物的活性。诱变实验证实与变构口袋的结合。最后，变构配体显示抑制肺癌（A549）和卵巢癌（SKOV3）癌细胞系的生长。因此，本报告对第一个小分子配体进行了彻底的化学和生物学表征，以用作研

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600474
• 作为产物：
  描述：

  (3aR,4S,9bS)-((S)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-carboxylate 在 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.0h， 以85%的产率得到(3aS,4R,9bR)-rel-4-(2-chlorophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  用小分子探测CDK2的变构口袋

  摘要：

  表征良好的变构调节剂的可用性对于研究蛋白质功能的变构调节至关重要。在最近发现的细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的非活性构象中，检测到一个开放的变构口袋，并被提议作为容纳变构抑制剂的位点。以前的基于结构的方法允许鉴定预期结合到该口袋的命中化合物。本文中，我们通过X射线晶体学报告了该化合物的表征，令人惊讶地提供了与先前报道的化学结构不同的化学结构。因此，合成了该化合物并对其进行了完全表征。发现合成和购买的化合物的X射线结构是可叠加的。提出了反应机理以解释晶体学指示的结构的形成。此外，开发了立体选择性合成以评估纯立体异构体的生物学活性。进行建模研究以揭示与CDK2相互作用的细节。用各种生物学测定法评估获得的化合物的活性。诱变实验证实与变构口袋的结合。最后，变构配体显示抑制肺癌（A549）和卵巢癌（SKOV3）癌细胞系的生长。因此，本报告对第一个小分子配体进行了彻底的化学和生物学表征，以用作研

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600474

文献信息

• Structure-Activity Relationships of Hexahydrocyclopenta[<i>c</i> ]quinoline Derivatives as Allosteric Inhibitors of CDK2 and EGFR
  作者：Luca Carlino、Michael S. Christodoulou、Valentina Restelli、Fabiana Caporuscio、Francesca Foschi、Marta S. Semrau、Elisa Costanzi、Annachiara Tinivella、Luca Pinzi、Leonardo Lo Presti、Roberto Battistutta、Paola Storici、Massimo Broggini、Daniele Passarella、Giulio Rastelli

  DOI：10.1002/cmdc.201800687

  日期：2018.12.20

  indications about pharmacophore requirements and selectivity determinants. Remarkably, this study led to the identification of a selective T790M/L858R EGFR allosteric inhibitor that is inactive toward both wild‐type EGFR and CDK2. Finally, docking into the T790M/L858R EGFR‐KD led us to hypothesize that the compounds bind to the double‐mutant EGFR‐KD by adopting a binding mode different from that in CDK2, thus

  在发现以六氢环戊五烯为特征的细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的III型变构调节剂[ c喹诺酮支架，合成了三个不同系列的衍生物，并对其进行了生物学评估。将合成的化合物对接到CDK2的变构口袋中，可以阐明结构-活性关系（SAR）。此外，还对这些化合物进行了野生型表皮生长因子受体（EGFR）激酶域（KD）及其临床相关T790M / L858R突变体形式的测试。本文中，我们描述了与CDK2和EGFR-KD的III型抑制剂口袋结合的变构配体的首次SAR研究。尽管需要提高合成抑制剂的活性，但获得的结果提供了有关药效基团要求和选择性决定因素的明确指示。值得注意的是 这项研究导致鉴定出对野生型EGFR和CDK2均无活性的选择性T790M / L858R EGFR变构抑制剂。最后，对接至T790M / L858R EGFR-KD使我们假设化合物通过采用不同于CDK2的结合模式与双突变型EGFR-KD结合，从而使观察到的选择性分布合理化。
• Probing an Allosteric Pocket of CDK2 with Small Molecules
  作者：Michael S. Christodoulou、Fabiana Caporuscio、Valentina Restelli、Luca Carlino、Giuseppe Cannazza、Elisa Costanzi、Cinzia Citti、Leonardo Lo Presti、Pasquale Pisani、Roberto Battistutta、Massimo Broggini、Daniele Passarella、Giulio Rastelli

  DOI：10.1002/cmdc.201600474

  日期：2017.1.5

  The availability of well‐characterized allosteric modulators is crucial for investigating the allosteric regulation of protein function. In a recently identified inactive conformation of cyclin‐dependent kinase 2 (CDK2), an open allosteric pocket was detected and proposed as a site to accommodate allosteric inhibitors. Previous structure‐based approaches allowed the identification of a hit compound

  表征良好的变构调节剂的可用性对于研究蛋白质功能的变构调节至关重要。在最近发现的细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的非活性构象中，检测到一个开放的变构口袋，并被提议作为容纳变构抑制剂的位点。以前的基于结构的方法允许鉴定预期结合到该口袋的命中化合物。本文中，我们通过X射线晶体学报告了该化合物的表征，令人惊讶地提供了与先前报道的化学结构不同的化学结构。因此，合成了该化合物并对其进行了完全表征。发现合成和购买的化合物的X射线结构是可叠加的。提出了反应机理以解释晶体学指示的结构的形成。此外，开发了立体选择性合成以评估纯立体异构体的生物学活性。进行建模研究以揭示与CDK2相互作用的细节。用各种生物学测定法评估获得的化合物的活性。诱变实验证实与变构口袋的结合。最后，变构配体显示抑制肺癌（A549）和卵巢癌（SKOV3）癌细胞系的生长。因此，本报告对第一个小分子配体进行了彻底的化学和生物学表征，以用作研