fidaxomicin | 873857-62-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: fidaxomicin
• 英文别名: tiacumicin B；Lipiarmycin A3；[(2R,3S,4S,5S,6R)-6-[[(8S,11S,12R,18S)-12-[(2R,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-6,6-dimethyl-5-(2-methylpropanoyloxy)oxan-2-yl]oxy-11-ethyl-8-hydroxy-18-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9,13,15-trimethyl-2-oxo-1-oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-3-yl]methoxy]-4-hydroxy-5-methoxy-2-methyloxan-3-yl] 3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoate
• CAS: 873857-62-6
• 化学式: C₅₂H₇₄Cl₂O₁₈
• 分子量: 1058.05
• InChiKey: ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N

物化性质

• 熔点：
  161 °C
• 沸点：
  1046.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微加热）、DMSO（轻微加热）、甲醇（轻微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  72
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  267
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  18

安全信息

• 危险性防范说明：
  P201,P202,P264,P270,P281,P301+P312,P308+P313,P330,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H361

制备方法与用途

大环内酯类抗生素——非达霉素（fidaxomicin，Dificid）

非达霉素由Optimer公司研发，并于2011年5月27日获得FDA批准。这种药物是一种新颖机制的大环内酯类抗生素，主要通过抑制细菌的RNA聚合酶来迅速对抗难治梭状芽孢杆菌感染（CDI），疗效优于现有药物。其安全性和有效性已在两项大规模多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验中得到验证。

非达霉素具有以下化学性质：它是德干高原游动放线菌或桔橙指孢囊菌的发酵产物，属于新18元大环内酯化合物，分子量为1058.04，分子式为C32H74Cl2O18，在体内可生成活性代谢物OP-1118。

非达霉素通过与RNA多聚酶结合抑制细菌增殖。大多数RNA聚合酶由五个亚单位组成：（α2ββ’ω），核心催化酶加上一个负责启动子识别的б亚单位。在艰难梭状芽孢杆菌中，这种б亚单位不同于其他细菌株，目前体外研究未发现其与其它抗菌药物交叉耐药。

非达霉素及其主要代谢物OP-1118是P-糖蛋白外流转运载体的底物。非达霉素已与作用于P-糖蛋白底物及其抑制剂之间相互作用的研究，以及与CYP450同功酶3A4、2C9及2C19之间的相互作用进行了评估。研究药物包括环孢菌素、地高辛、咪达唑仑、奥美拉唑及华法林等。尽管环孢菌素可使非达霉素的最高血药浓度增加近一倍，但由于其浓度仍在ng/mL范围内，因此这些变化没有临床意义。对于其他药物，没有观察到非达霉素药动学方面的改变。

Fidaxomicin (OPT-80, PAR-101) 是一种窄谱的大环类抗生素，抑制RNA聚合酶σ亚基。

体外研究表明，非达霉素在开放的RNAP-DNA复合体形成之前通过结合DNA模板-RNA聚合酶（RNAP）复合体而抑制RNA聚合酶。这会抑制蛋白质合成，并引发易感生物体如艰难梭状芽孢杆菌的细胞凋亡。

体内研究显示，对于90%的生物体，非达霉素抗艰难梭状芽孢杆菌的最小抑菌浓度为0.9978到2 μg/mL。单次给药或多次给药后，低于定量下限的血药浓度表明其是非全身吸收的，而粪便中的浓度则很高且呈浓度依赖性。Cmax = 2小时；Tmax = 5.2 ng/mL；AUC = 14 ng•hr/mL。非达霉素能够被胃酸或肠道微粒水解成更小的活性代谢物（OP-1118），细胞色素酶系统不参与其代谢过程。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  fidaxomicin 在 吗啉 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  非达霉素中的酚类取代：跨物种抗生素活性的半合成方法**

  摘要：

  做正确的事：Fidaxomicin (Fdx) 是一种强效抗生素，对艰难梭菌和结核分枝杆菌等威胁性细菌具有强大的威力。非达霉素不同取代模式的化学合成导致跨物种的特定抗生素活性。

  DOI：

  10.1002/cbic.202300570
• 作为产物：
  描述：

  didechlorotiacumicin B 在 halogenase TiaM 、 FAD 、 还原型辅酶Ⅰ 、 sodium chloride 作用下， 反应 0.5h， 生成 fidaxomicin
  参考文献：
  名称：

  一种简便易行的双氯硫霉素B与芳香族化合物的碘化方法

  摘要：

  Tiacumicin B（也称为 fidaxomicin 或 difimicin）是一种市售的 18 元大环内酯抗生素，用于治疗艰难梭菌感染。Tiacumicin B 的结构特征是芳环上被两个氯原子取代，由卤化酶 TiaM 安装。在研究 TiaM 的卤化物相容性期间，发现了一种简便、非酶促的双氯硫霉素 B 碘化方法，需要 NaI、酸和空气在室温下进行碘化。该方法也适用于其他 9 种具有富电子位点的芳香族底物用于碘化。

  DOI：

  10.1007/s11426-021-1072-6

文献信息

• TIACUMICIN DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBIOTICS
  申请人：Universität Zürich

  公开号：EP3508492A1

  公开（公告）日：2019-07-10

  The invention relates to a compound according to formula (1) wherein R1 to R4 and X are independently from each other a small functional group and R5 is -OH, or -O-Ln-Rap-Rbq-Lt-Rar-Rbs-Re, -O-Ln-Rbq-Rd-Lt-Rbs-Re with L being an alkyl linker, Ra being carbonyl, carboxyl or carboxamide, Rb being a cyclic moiety, Rd being a polyether linker and Re being a small functional end group, fluorescent dye or antibiotic with the proviso that the compound is not fidaxomicin. Furthermore, the invention relates to the use of the compound in the treatment of disease and the use in treating infections and/or bacterial infections caused by drug resistant bacteria.

  该发明涉及一种符合以下式（1）的化合物，其中R1至R4和X彼此独立地是小的功能基团，R5是-OH，或者-O-Ln-Rap-Rbq-Lt-Rar-Rbs-Re，-O-Ln-Rbq-Rd-Lt-Rbs-Re，其中L是烷基连接物，Ra是酰基，羧基或羧酰胺，Rb是环状基团，Rd是聚醚连接物，Re是小的功能末端基团，荧光染料或抗生素，但该化合物不是fidaxomicin。此外，该发明涉及该化合物在治疗疾病中的应用，以及在治疗由耐药细菌引起的感染和/或细菌感染中的应用。
• Successive <i>β</i>‐Glycosylations of Tiacumicinone: Formal Total Synthesis of Tiacumicin B and Access to a <scp>d</scp>‐Mannoside Analog
  作者：Estelle Messé、Antoine Labrunie、Vincent Servajean、Caroline Rubéru、Louis Jeanne‐Julien、Jean‐François Gallard、Vincent Steinmetz、Emmanuel Roulland、Stéphanie Norsikian

  DOI：10.1002/ejoc.202301098

  日期：2024.2.19

  A formal total synthesis of the antibiotic tiacumicin B is described as well as an analog with a d-mannose moiety in place of d-rhamnose. The challenging β-selectivity of the key glycosylation steps has been achieved by using donors bearing a phenyl sulfoxide leaving group and a 3-O-picoloyl group that enables remote facial diastereocontrol via H-bond-mediated aglycone delivery.

  描述了抗生素台勾霉素 B 以及用 d-甘露糖部分代替 d-鼠李糖的类似物的正式全合成。通过使用带有苯基亚砜离去基团和 3 -O-吡啶甲酰基的供体，实现了关键糖基化步骤的具有挑战性的 β-选择性，该供体能够通过氢键介导的糖苷配基递送实现远程面部非对映控制。
• A simple and facile iodination method of didechlorotiacumicin B and aromatic compounds
  作者：Haibo Zhang、Liping Zhang、Imran Khan、Guangtao Zhang、Yiguang Zhu、Changsheng Zhang

  DOI：10.1007/s11426-021-1072-6

  日期：2021.10

  macrolide antibiotic for the treatment of Clostridium difficile infections. Tiacumicin B is structurally characterized with two chlorine atoms substituted on the aromatic ring, which is installed by the halogenase TiaM. During the study on halide compatibility of TiaM, a facile and nonenzymatic iodination method of didechlorotiacumicin B was discovered, requiring NaI, acid and air for iodination at room

  Tiacumicin B（也称为 fidaxomicin 或 difimicin）是一种市售的 18 元大环内酯抗生素，用于治疗艰难梭菌感染。Tiacumicin B 的结构特征是芳环上被两个氯原子取代，由卤化酶 TiaM 安装。在研究 TiaM 的卤化物相容性期间，发现了一种简便、非酶促的双氯硫霉素 B 碘化方法，需要 NaI、酸和空气在室温下进行碘化。该方法也适用于其他 9 种具有富电子位点的芳香族底物用于碘化。
• Phenolic Substitution in Fidaxomicin: A Semisynthetic Approach to Antibiotic Activity Across Species**
  作者：Erik Jung、Anastassia Kraimps、Silvia Dittmann、Tizian Griesser、Jordan Costafrolaz、Yves Mattenberger、Simon Jurt、Patrick H. Viollier、Peter Sander、Susanne Sievers、Karl Gademann

  DOI：10.1002/cbic.202300570

  日期：2023.12.14

  potent antibiotic with a formidable power against menacing bacteria like Clostridioides difficile and Mycobacterium tuberculosis. Chemical synthesis of different substitution patterns on fidaxomicin resulted in specific antibiotic activity across species.

  做正确的事：Fidaxomicin (Fdx) 是一种强效抗生素，对艰难梭菌和结核分枝杆菌等威胁性细菌具有强大的威力。非达霉素不同取代模式的化学合成导致跨物种的特定抗生素活性。