isopropyl 2-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: isopropyl 2-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate
• 英文别名: Isopropyl 2-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate；propan-2-yl 2-chloro-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate
• 化学式: C₁₇H₁₆ClN₃O₂
• 分子量: 329.786
• InChiKey: VZXRIUWKRNNQPT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  57
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  isopropyl 2-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三氟乙酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 70.0~90.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 4.0h， 生成 isopropyl 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)-amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  用野生型保留抑制剂对表皮生长因子受体靶向外显子 20 插入突变的洞察

  摘要：

  尽管表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂具有临床疗效，但一部分非小细胞肺癌患者在 EGFR 和 Her2 的外显子 20 中显示插入突变，治疗选择有限。在这里，我们介绍了基于 1 H -pyrrolo [2,3- b的新型共价抑制剂 LDC8201 和 LDC0496 的开发和表征。]吡啶支架。它们表现出对 EGFR 和 Her2 外显子 20 插入突变的强烈抑制效力，以及对野生型 EGFR 和激酶组内的选择性。具有抑制剂和生化和细胞靶向活性的复杂晶体结构证明了它们有利的结合特性。最终，我们在 LDC8201 治疗期间观察到移植了患者来源的 EGFR-H773_V774insNPH 突变细胞的小鼠的肿瘤缩小。总之，这些结果突出了共价吡咯并吡啶作为靶向外显子20插入突变抑制剂的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02080
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯 在 aluminum (III) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 isopropyl 2-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  取代嘧啶化合物及其药物组合物和该化合物的用途

  摘要：

  本发明涉及取代的嘧啶类化合物及其药物组合物和该化合物的用途。对突变EGFR和突变HER2具有优良的抑制活性，且具有通式(I)的取代的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐具有优良的药效学性能、代谢稳定性和/或更好的血脑屏障透过性。

  公开号：

  CN112159392A

文献信息

• 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
  申请人：罗赟

  公开号：CN110776495A

  公开（公告）日：2020-02-11

  本发明公开了式(I)所示化合物的晶型及其制备方法，以及含有这些晶型的药物组合化合物用于治疗癌症的药物生产的用途。
• 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
  申请人：上海科州药物研发有限公司

  公开号：CN115073426A

  公开（公告）日：2022-09-20

  本发明涉及式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，这类化合物可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。
• Addressing the Osimertinib Resistance Mutation EGFR-L858R/C797S with Reversible Aminopyrimidines
  作者：Tobias Grabe、Kirujan Jeyakumar、Janina Niggenaber、Tom Schulz、Sandra Koska、Silke Kleinbölting、Michael Edmund Beck、Matthias P. Müller、Daniel Rauh

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.2c00514

  日期：2023.5.11

  against EGFR-L858R/C797S and EGFR-L858R/T790M/C797S with cellular activity on EGFR-L858R/C797S dependent Ba/F3 cells. Additionally, we were able to resolve cocrystal structures of these reversible aminopyrimidines, which will guide further inhibitor design toward C797S-mutated EGFR.

  使用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）期间出现的耐药突变是个性化癌症治疗的重大挑战，需要不断开发新的抑制剂。对于共价不可逆 EGFR 抑制剂奥希替尼，主要耐药机制是获得性 C797S 突变，该突变废除了共价锚定点，从而导致效力急剧下降。在这项研究中，我们提出了下一代可逆 EGFR 抑制剂，有可能克服这种 EGFR-C797S 耐药突变。为此，我们将奥西替尼已知的可逆甲基吲哚-氨基嘧啶支架与莫博替尼的亲和力驱动异丙酯相结合。通过占据疏水性后袋，我们能够生成针对 EGFR-L858R/C797S 和 EGFR-L858R/T790M/C797S 具有亚纳摩尔活性的可逆抑制剂，并对 EGFR-L858R/C797S 依赖性 Ba/F3 细胞具有细胞活性。此外，我们能够解析这些可逆氨基嘧啶的共晶结构，这将指导进一步针对 C797S 突变 EGFR 的抑制剂设计。
• Design, synthesis, and evaluation of antitumor activity of Mobocertinib derivatives, a third-generation EGFR inhibitor
  作者：Dang Fan、Han Zhang、Lei Duan、Li Long、Shan Xu、Yuanbiao Tu、Linxiao Wang、Pengwu Zheng、Wufu Zhu

  DOI：10.1016/j.bioorg.2024.107390

  日期：2024.6

  EGFR inhibitors. In this paper, we chose Mobocertinib as a lead compound for structural modification to investigate the effect of Mobocertinib derivatives on EGFR mutation. We designed and synthesized 63 Mobocertinib derivatives by structural modification using the structural similarity strategy and the bioelectronic isoarrangement principle. Then, we evaluated the in vitro antitumor activity of the

  Mobocertinib作为第三代TKI Osimertinib的结构类似物，可以选择性作用于EGFRex20突变。我们对Mobocertinib进行了结构改造，获得了新的EGFR抑制剂。在本文中，我们选择Mobocertinib作为先导化合物进行结构修饰，以研究Mobocertinib衍生物对EGFR突变的影响。我们利用结构相似性策略和生物电子异构排列原理，通过结构修饰设计并合成了63个Mobocertinib衍生物。然后，我们评估了63种Mobocertinib衍生物的体外抗肿瘤活性，发现化合物H-13针对EGFR突变的H1975细胞的IC50为3.91μM，在进一步的激酶活性评估中，H-13针对EGFR激酶的IC50为395.2纳米。此外，优选的化合物H-13能够促进H1975肿瘤细胞的凋亡，并阻断H1975细胞的G0/G1期增殖；同时能够显着抑制H1975肿瘤细胞的迁移能力，并以时
• 一种4-吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法
  申请人：新天地医药技术研究院（郑州）有限公司

  公开号：CN116283922A

  公开（公告）日：2023-06-23

  本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4‑吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法。本发明提供的4‑吲哚嘧啶联芳类化合物的制备方法：将式I所示结构的取代吲哚化合物、式II所示结构的4‑氯嘧啶化合物、布朗斯特酸催化剂和极性溶剂混合，进行C‑H芳基化反应，得到式III所示结构的4‑吲哚嘧啶联芳类化合物。本发明采用布朗斯特酸催化替代过渡金属和格氏试剂催化C‑H芳基化反应，能够实现式III所示结构的4‑吲哚嘧啶联芳类化合物的高效制备，本发明提供的制备方法不仅能够避免过渡金属和格氏试剂的使用，且具有收率高。适用于工业化生产第三代EGFR抑制剂的制备，如奥希替尼、伏美替尼、瑞齐替尼、阿美替尼和莫博替尼等。