奥拉帕尼 | 763113-22-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 奥拉帕尼
• 中文别名: 奥拉帕利；AZD2281
• 英文名称: olaparib
• 英文别名: AZD2281；lynparza；Ku-0059436；4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one；4-[[3-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one；4-[(3-[(4-cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl(2H)phthalazin-1-one；4-[(3-[(4-cyclopropylcarbonyl)piperazin-4-yl]carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl(2H)phthalazin-1-one；4-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one；KU 59436；ola；1-(cyclopropylcarbonyl)-4-[5-[(3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinyl)methyl]-2-fluorobenzoyl]piperazine；4-(3-(1-(cyclopropanecarbonyl) piperazine-4-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one
• CAS: 763113-22-0
• 化学式: C₂₄H₂₃FN₄O₃
• 分子量: 434.47
• InChiKey: FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.43
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 33 mg/ml）或乙醇（高达 1.7 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  82.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

奥拉帕利在肝脏中被CYP3A同工酶广泛代谢。[F2974] 从给药剂量中，奥拉帕利的未改变形式占循环剂量的70%，被认为是尿液和粪便中的主要成分。[L5089] 奥拉帕利的代谢途径主要是归因于氧化反应，随后与葡萄糖醛酸和硫酸结合。然而，在血浆、尿液和粪便中发现的超过20种代谢物仅占给药剂量的较小部分。主要的循环代谢物是由单氧合形式和哌嗪-3-醇形式组成。[L5089]

Olaparib is extensively metabolized in the liver by the action of CYP3A isoenzymes.[F2974] From the administered dose, the unchanged form of olaparib accounted for 70% of the circulating dose and it was considered the major component in urine and feces.[L5089] The metabolic pathway of olaparib is mainly attributable to oxidation reactions with subsequent glucuronide and sulfate conjugation. However, the over 20 metabolites found in plasma, urine, and feces represented a minor portion of the administered dose. The major circulating metabolites were represented by the mono-oxygenated form and the piperazin-3-ol form.[L5089]

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模的临床试验中，使用奥拉帕利（olaparib）时，常规肝脏检查异常并不常见，血清转氨酶升高发生在4%的患者中，而超过正常上限5倍（ULN）的情况在1%或更少的患者中出现。在奥拉帕利治疗各种晚期实体瘤患者的试验中，没有报告出现肝炎、黄疸或肝衰竭的情况。在其获得批准并更广泛使用后，没有已发表的报道称临床上明显的肝损伤归因于奥拉帕利。

In large clinical trials of olaparib, abnormalities in routine liver tests were uncommon with serum aminotransferase elevations occurring in 4% of patients and values above 5 times the upper limit of normal (ULN) in 1% or less. In trials of olaparib in patients with various advanced solid tumors there were no reports of hepatitis with jaundice or liver failure. Subsequent to its approval and more widescale use, there have been no published reports of clinically apparent liver injury attributed to olaparib.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

临床试验期间最常报告的副作用包括咳嗽、便秘、味觉障碍、周围性水肿、背痛、头晕、头痛、尿路感染、呼吸困难以及皮疹。在具有有害或疑似有害的生殖系BRCA突变晚期癌症患者中，有2%的患者报告了骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）。大多数病例是致命的，使用奥拉帕利治疗的患者发生继发性癌症的治疗时间从2年不等。应在治疗开始前和治疗开始后每月检测全血细胞计数，以监测MDS/AML。在接受奥拉帕利治疗的患者中，有不到1%的患者发生了肺炎，包括致命病例。应监测患者是否有新的或加重的呼吸症状，如呼吸困难、发热、咳嗽或喘息。奥拉帕利在大鼠中被发现具有致畸性，并导致胚胎-胎儿毒性。因此，在怀孕期间应避免使用，治疗期间应结合有效避孕。

The most commonly reported side effects reported during clinical trials included cough, constipation, dysgeusia, peripheral deem, back pain, dizziness, headache, urinary tract infection, dyspnea, and rash [FDA Label] [L5089, F2974]. Myelodysplastic syndrome/Acute Myeloid Leukemia (MDS/AML) was reported in 2% of patients with deleterious or suspected deleterious germline BRCA-mutated advanced cancers [FDA Label] [L5089, F2974]. The majority of cases were fatal and the duration of therapy with olaparib in patients who developed secondary cancers varied from 2 years [FDA Label] [L5089, F2974]. Complete blood count should be tested at baseline and monthly following therapy initiation to monitor for MDS/AML [FDA Label] [L5089, F2974]. Pneumonitis, including fatal cases, occurred in <1% of patients treated with olaparib [FDA Label] [L5089, F2974]. Patients should be monitored for new or worsening respiratory symptoms such as dyspnea, fever, cough, or wheezing [FDA Label] [L5089, F2974]. Olaparib was found to be teratogenic and causes embryo-fetal toxicity in rats [FDA Label] [L5089, F2974]. It should, therefore, be avoided during pregnancy and its use should be combined with effective contraception during treatment [FDA Label] [L5089, F2974].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

体外研究报道称，奥拉帕利的血浆蛋白结合率为82%。

_In vitro_ studies have reported that the plasma protein binding of olaparib was reported to be of 82%.[A173902]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，奥拉帕利的吸收非常迅速，可在1-3小时内达到4.7至9.1 mcg/ml的峰浓度。报告称，200毫克奥拉帕利剂量后的AUC为25.8 mcg·h/L，持续给药可使AUC增加26%。高脂肪饮食与奥拉帕利同服仅能缩短tmax，但对峰浓度没有影响。[A35290]

Following oral administration, the absorption of olaparib is very rapid and can reach a peak concentration ranging between 4.7 and 9.1 mcg/ml after 1-3 hours. The reported AUC of olaparib after a dose of 200 mg is of 25.8 mcg.h/L and this AUC can be increased by 26% with constant administration. The consumption of a high-fat diet with olaparib can only decrease the tmax but do not have an effect in the peak concentration.[A35290]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

从给药剂量中，大约86%的给药剂量在7天内被回收，其中44%在尿液中找到，42%在粪便中获取。

From the administered dose, approximately 86% of the administered dose is recovered after 7 days from which 44% is found in the urine and 42% is obtained in feces.[L5089]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

给药100毫克/千克后，报告的分布容积为40.3升。[A35290]

After administration of a dose of 100 mg/kg, the reported volume of distribution was of 40.3 L.[A35290]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

奥拉帕利的总清除率据报道为4.6 L/h。[A35290]

The total clearance of olaparib was reported to be 4.6 L/h.[A35290]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 安全说明：
  S24/25,S37/39
• 危险类别码：
  R22,R38,R37,R36
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2~8℃

制备方法与用途

奥拉帕利是一种PARP抑制剂，用于治疗某些类型的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。以下是关于奥拉帕利的一些详细信息：

药物作用机制

奥拉帕利通过抑制DNA修复过程中的PARP酶（聚ADP核糖聚合酶），从而阻止DNA损伤细胞的修复，导致细胞死亡。对于携带BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤，由于这些基因的缺陷使得癌细胞依赖PARP进行DNA修复，因此奥拉帕利能显著增加这些细胞的死亡率。

适应症

• 晚期卵巢癌：用于一线维持治疗，尤其是在有BRCA突变的情况下。
• 乳腺癌：针对携带BRCA1或BRCA2突变、先前接受过化疗的患者。
• 前列腺癌：作为维持治疗，尤其是对于那些具有同源重组缺陷（HRD）特征且已经完成手术或放疗的局部晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

药物相互作用

奥拉帕利主要通过CYP3A4代谢，并可抑制CYP3A4。因此，与其他可能影响该酶活性的药物合用时需要特别注意。此外，它还能诱导CYP2B6，这可能会降低某些药物的效果。

不良反应

常见的不良反应包括：

• 血液学异常（如贫血、白细胞减少等）
• 消化系统症状（恶心、呕吐、腹泻）
• 疲劳
• 味觉障碍
• 皮肤反应（皮疹）

药物相互作用示例：

• 伊曲康唑：强CYP3A4抑制剂，会增加奥拉帕利的血药浓度。
• 利福平：强CYP3A4诱导剂，会降低奥拉帕利的效果。

注意事项

使用时需要注意监测患者血液学参数、肝肾功能及进行定期肿瘤评估。此外，在怀孕期间应避免使用该药物，并采取有效的避孕措施，因为它可能会对胎儿造成伤害。

质量控制

为确保药品质量，需对其物理外观（白色粉末）、纯度（≥98.0%）、醋酸根含量、水分和肽含量等进行严格检测。此外，还需检查内毒素水平以及氨基酸组成分析结果是否符合标准。

总之，奥拉帕利是一种有效的靶向治疗药物，在特定条件下可以显著改善患者的生存率及生活质量。但其使用需在专业医生指导下严格按照说明书来进行，并注意监测可能出现的各种副作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥拉帕尼 在 η⁴-cycloocta-1,5-diene(1,3-dimesitylimidazoline-2-ylidene)(triphenylphosphine)iridium(I) hexafluorophosphate 、 氘代盐酸 、 锌 作用下， 以 二氯甲烷 、 重水 为溶剂， 反应 72.0h， 以100%的产率得到4-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one-8-d
  参考文献：
  名称：

  两室氢气的产生和应用：获得加压氘气

  摘要：

  产生了氢气和氘气，并将其直接应用于两室系统中。这些气态试剂是通过金属锌与HCl在水中对H 2的简单反应和DCl在氘代水中对D 2的简单反应而生成的。在经典的钯催化的酮，炔烃，烯烃等的近乎定量产率的还原中，该装置证明是有效的。该方法扩展到喹啉和1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的合成和同位素标记。最后，CX-546和Olaparib进行了有效的Ir催化的氢同位素交换反应。

  DOI：

  10.1021/jo500801t
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基酞嗪-1(2H)-酮 在 potassium phosphate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 O‑(6‑chlorobezotriazol‑1‑yl)‑N,N,N,N‑tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 偶氮二异丁腈 、 乙醇 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 奥拉帕尼
  参考文献：
  名称：

  一种奥拉帕利的制备新方法

  摘要：

  本发明涉及一种奥拉帕利的制备新方法，包括如下准备步骤：步骤一：4‑甲基酞嗪‑1(2H)‑酮与NBS、AIBN在反应溶剂中反应；步骤二：4‑(溴甲基)酞嗪‑1(2H)‑酮与(4‑氟‑3‑(甲氧基羰基)苯基)硼酸在反应溶剂中，催化剂及碱的作用下发生偶联反应；步骤三：2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3,4‑酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸甲酯在反应溶剂中，碱作用下水解；步骤四：2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸与环丙基(哌嗪‑1‑基)甲基酮盐酸盐在反应溶剂中，在缩合剂及碱的作用下反应得到奥拉帕利粗品，然后重结晶制得高纯度奥拉帕利。本发明制备新方法的工艺，可有效提高总收率，且能明显降低氰基水解所致的杂质，提高制得的奥拉帕利的纯度和质量。

  公开号：

  CN113234024A

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLAPARIB AND POLYMORPHS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'OLAPARIB ET DE LEURS POLYMORPHES
  申请人：ALEMBIC PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2017191562A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  The present invention is directed to process for preparation of Olaparib of formula (I). The present invention further relates to novel polymorphic forms of Olaparib, pharmaceutical compositions containing them, and method of treatment using the same.

  本发明涉及一种制备化学式（I）的奥拉帕尼的方法。本发明还涉及奥拉帕尼的新型多形态形式，包含它们的药物组合物，以及使用它们的治疗方法。
• Efficient Water Reduction with sp³ -sp³ Diboron(4) Compounds: Application to Hydrogenations, H-D Exchange Reactions, and Carbonyl Reductions
  作者：Mathias Flinker、Hongfei Yin、René W. Juhl、Espen Z. Eikeland、Jacob Overgaard、Dennis U. Nielsen、Troels Skrydstrup

  DOI：10.1002/anie.201709685

  日期：2017.12.11

  demonstrated by conducting a series of selective reductions of alkynes and alkenes, and hydrogen–deuterium exchange reactions using two‐chamber reactors. Finally, as the water reduction reaction generates an intermediate borohydride species, a range of aldehydes and ketones were reduced by using water as the hydride source.

  合成了一系列结晶的sp 3 -sp 3 diboron（4）化合物，它们显示出促进形成二氢的水的简便还原。通过对乙炔和烯烃进行一系列的选择性还原，以及使用两室反应器进行氢-氘交换反应，证明了这些二硼作为简单有效的二氢和二氘源的应用。最后，由于水还原反应生成了中间的硼氢化物，通过使用水作为氢化物源，可以还原一系列醛和酮。
• 一种具有抗肿瘤活性的磷酸酯衍生物的合成及应用
  申请人：北京健峤医药科技有限公司

  公开号：CN106146557A

  公开（公告）日：2016-11-23

  本发明提供化合物1及其药学上可接受的盐及药物组合物。本发明还提供化合物1在制备抗肿瘤药物方面的应用。化合物1具有良好的水溶性，利于改善化合物的药代动力学性质，提高生物利用度，同时也适用于制成注射剂应用于不适合口服给药的患者。
• ¹⁴Carbon monoxide made simple - novel approach to the generation, utilization, and scrubbing of¹⁴carbon monoxide
  作者：Anders T. Lindhardt、Roger Simonssen、Rolf H. Taaning、Thomas M. Gøgsig、Göran N. Nilsson、Gunnar Stenhagen、Charles S. Elmore、Troels Skrydstrup

  DOI：10.1002/jlcr.2962

  日期：2012.9

  A new method is reported for the efficient generation of 14CO that can be applied in transition metal-catalyzed carbonylation reactions. 14CO is produced by palladium-catalyzed decarbonylation of the stable acid chloride, 14COgen. When combined in a two-chamber system, the produced 14CO is incorporated into the target molecule with high efficiency. As the carbonylation chemistry is performed under mild conditions, this allows the 14C isotope to enter the synthesis into an advanced stage intermediate. The presented work includes two aminocarbonylations, one amidocarbonylation, and one carbonylative Suzuki–Miyaura coupling, all installing the 14C isotope in the final step of the synthesis. Finally, the identification of a highly efficient scrubber for the safe trapping and removal of any leftover 14CO is also disclosed.

  报道了一种高效生成适用于过渡金属催化的羰基化反应的14CO的新方法。14CO是通过钯催化的稳定酰氯14COgen的去羰基化反应生成的。在双室系统中结合使用时，生成的14CO高效地被整合到目标分子中。由于羰基化反应是在温和条件下进行的，这使得14C同位素能够进入合成的高级中间体阶段。所述工作包括两种氨基羰基化、一种酰胺羰基化和一种羰基化Suzuki-Miyaura偶联，所有这些都在合成的最后一步引入14C同位素。最后，还披露了一种高效的安全捕集和移除任何剩余14CO的洗涤器。
• A Nickel(II)‐Mediated Thiocarbonylation Strategy for Carbon Isotope Labeling of Aliphatic Carboxamides
  作者：Simon S. Pedersen、Aske S. Donslund、Jesper H. Mikkelsen、Oskar S. Bakholm、Florian Papp、Kim B. Jensen、Magnus B. F. Gustafsson、Troels Skrydstrup

  DOI：10.1002/chem.202005261

  日期：2021.4.26

  pharmaceutically relevant small molecules and biopharmaceuticals bearing aliphatic carboxamides have been successfully labeled with carbon‐13. Key to the success of this novel carbon isotope labeling technique is the observation that 13C‐labeled NiII‐acyl complexes, formed from a 13CO insertion step with NiII‐alkyl intermediates, rapidly react in less than one minute with 2,2’‐dipyridyl disulfide to quantitatively

  一系列带有脂族羧酰胺的药学上相关的小分子和生物药物已成功用碳13标记。这项新颖的碳同位素标记技术成功的关键在于，观察到13 C标记的Ni II-酰基络合物是由13 CO插入步骤与Ni II-烷基中间体形成的，在不到一分钟的时间内迅速与2,2反应'-二吡啶基二硫化物定量形成相应的2-吡啶基硫酯。使用13 C-SilaCOgen还是使用13C-COgen允许化学计量添加同位素标记的一氧化碳。随后一系列结构多样的胺的单罐酰化反应可提供所需的13 C标记的羧酰胺，收率很高。建议在Ni II-酰基配合物和二硫化物之间形成单电子转移途径，以提供反应性Ni III-酰基硫化物中间体，该中间体迅速经历还原性消除反应，形成所需的硫酯。通过进一步优化反应参数，可以确定仅11分钟的反应时间，从而为探索该化学方法进行碳11同位素标记开辟了可能性。最后，这种同位素标记策略可以适应13的合成C标记的利拉鲁肽和地格曲胰岛素，代表两种抗糖尿病药。