奥生多龙 | 33765-68-3

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 雄激素及同化激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 奥生多龙
• 中文别名: 16Β-乙基-17Β-羟基雌甾-4-烯-3-酮；普乐舒定
• 英文名称: 17β-hydroxy-16β-ethyl-4-estren-3-one
• 英文别名: Oxendolone；16β-ethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-one；16β-ethyl-19-nortestosterone；prostetin；TSAA-291；(8R,9S,10R,13S,14S,16S,17S)-16-ethyl-17-hydroxy-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one
• CAS: 33765-68-3
• 化学式: C₂₀H₃₀O₂
• 分子量: 302.457
• InChiKey: FCKLFGKATYPJPG-SSTBVEFVSA-N

物化性质

• 熔点：
  152-153℃
• 比旋光度：
  D +41° (c = 1.0 in ethanol)
• 沸点：
  383.47°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0434 (rough estimate)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

制备方法与用途

化学性质

奥生多龙可在乙醚中结晶，熔点为152-153℃。其比旋光度在乙醇中的测量值为[α]D+41°（C=1.0）。最大紫外吸收波长为240nm（ε15800），对热、湿气及灯光稳定，在日光照射下会转化为16α-和17α-异构体。急性毒性测试显示，大鼠和小鼠经口LD50大于10g/kg；肌肉注射或腹腔注射剂量在5～10g/kg之间。

用途

奥生多龙是一种抗雄性激素药物，具有对抗雄性激素的作用。它可以直接与前列腺内的雄性激素竞争，抑制前列腺及精囊的增重，适用于治疗前列腺肥大。

生产方法 方法一

以雌酚酮为原料，依次进行以下步骤：

1. 雌酚酮、二氯甲烷、氢氧化钠和三乙基苄铵盐（TEBA），在室温下搅拌并滴加硫酸二甲酯。静置后分离有机层，并用水层用二氯甲烷提取。合并有机层，依次用氨水、氢氧化钠溶液、盐酸及饱和氯化钠洗涤，干燥后浓缩得化合物(Ⅰ)，收率95%。
2. 化合物(Ⅰ)与对甲苯磺酸和异丙烯基醋酸酯（IPA）搅拌回流后蒸出部分液体。冷却后用乙醚提取，并依次用水、饱和氯化钠洗涤，干燥后浓缩得化合物(Ⅱ)，收率85%。
3. 化合物(Ⅱ)、氧化镁及二氯甲烷溶液在搅拌和冰浴条件下滴加单过氧邻苯二甲酸的乙醚溶液。滤除固体后依次用Na2S2O3、氢氧化钠及饱和氯化钠洗涤，干燥并浓缩得化合物(Ⅲ)，收率64%。
4. 化合物(Ⅲ)在冰乙酸中滴加冰乙醇和硫酸的混合液。分出有机层用水提取后用氢氧化钠及饱和氯化钠洗至中性，并干燥、浓缩，最终得到化合物(Ⅳ)，收率74%。
5. 化合物(Ⅳ)与5%氢氧化钾甲醇溶液回流40℃，冷却后酸化至pH＜5。过滤去除沉淀物，滤液浓缩并进行硅胶柱层析得化合物(V)，收率79%。
6. 化合物(V)在镁和少量碘的四氢呋喃溶液中滴加溴乙烷制备乙基溴化镁格氏试剂，然后加入到化合物(V)的四氢呋喃溶液中反应。用氯化铵溶液洗涤并分出有机层，再用水及乙酸乙酯提取合并有机层，经饱和氯化钠洗至中性干燥后浓缩得化合物(Ⅵ)，收率78%。
7. 化合物(Ⅵ)、对甲苯磺酸和异丙烯基醋酸酯在甲醇中的溶液滴加硼氢化钠。室温搅拌1.5小时后倾入水中，过滤收集析出的沉淀并重结晶得奥生多龙2.3g，熔点为152-153℃。

方法二

另一种生产方法如下：

1. 3-乙氧基-16β-乙基雄甾-3,5-二烯-17-酮的制备：将雌酚酮与相应的试剂反应后，在室温下搅拌2小时，然后将其倾入到碳酸氢钠水溶液中，并用乙醚萃取。乙醚层用水洗涤并干燥，浓缩得到该化合物。
2. 3-乙氧基-16β-乙基雄甾-3,5-二烯-17β-醇的制备：将上述产物溶于甲醇中，在室温下搅拌后倾入水中过滤收集沉淀，用乙醚重结晶得产品，熔点为131-133℃。
3. 奥生多龙的最终合成：2.5g 3-乙氧基-16β-乙基雄甾-3,5-二烯-17β-醇溶于甲醇中加入浓盐酸，搅拌后倾入水中过滤收集沉淀并用乙醚重结晶，得到奥生多龙2.3g，熔点为152-153℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  溴乙酰溴 、 奥生多龙 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基苯胺 为溶剂， 生成 16β-ethyl-17β-bromoacetoxy-4-estren-3-one
  参考文献：
  名称：

  Double ester of 16.beta.-ethylestran-17.beta.-ol derivatives

  摘要：

  一种新的类固醇化合物，化学式为##STR1##其中A是较低的烷基烯基；##STR2##是酰基；是单键或双键，以及制备化合物(I)的方法如下：##STR3##以及含有化合物(I)的药物组合物。化合物(I)在口服时表现出优异的抗雄激素活性，可用于治疗前列腺肥大。

  公开号：

  US04609650A1
• 作为产物：
  描述：

  3-methoxy-16β-ethyl-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol 生成 奥生多龙
  参考文献：
  名称：

  A stereoselective synthesis and nuclear magnetic resonance spectral study of four epimeric 17-hydroxy-16-ethylestranes.

  摘要：

  从 16α-乙基-16β, 17β-二醇单乙酸酯 (2) 开始，立体选择性地制备了四种具有有效抗雄激素活性的差向异构 17-羟基-16-乙基酯-4-en-3-酮 (11)。研究了四种差向异构体和其他 16 取代雌烷和雄烷的核磁共振谱，以阐明 16 和 17 位未知构型分配的可能性。耦合常数数据 (J16, 17 ）和化学位移（13-甲基质子和17-质子）可用于确定16和17位的构型。

  DOI：

  10.1248/cpb.25.1295

文献信息

• Pharmaceutical preparation containing copolyvidone
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US10098866B2

  公开（公告）日：2018-10-16

  A stabilized preparation which comprises: a unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation; and a coating agent comprising a copolyvidone instead of polyethylene glycol with which the drug is coated.

  一种稳定的制剂，包括：在聚乙二醇含制剂中的不稳定药物；以及一种包衣剂，其包衣剂包括一种共聚维酮，而不是用聚乙二醇包衣药物。
• [EN] CONTROLLED-RELEASE TYROSINE KINASE INHIBITOR COMPOUNDS WITH LOCALIZED PK PROPERTIES<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE À LIBÉRATION CONTRÔLÉE PRÉSENTANT DES PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES LOCALISÉES
  申请人：ASCENDIS PHARMA ONCOLOGY DIV A/S

  公开号：WO2020254613A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  The present invention relates to a water-insoluble controlled-release tyrosine kinase inhibitor ("TKI") compound for use in the treatment of a cell-proliferation disorder, wherein said water-insoluble controlled-release TKI compound releases one or more TKI drug, wherein the water-insoluble controlled-release TKI compound is administered by intra-tissue administration and wherein the total amount of TKI moieties and TKI drug molecules remaining locally in such tissue 3 days after said intra-tissue administration is at least 25% of the amount of TKI moieties or TKI drug molecules administered by said intra-tissue administration; and to related aspects.

  本发明涉及一种水不溶性控释酪氨酸激酶抑制剂（“TKI”）化合物，用于治疗细胞增殖紊乱，其中所述水不溶性控释TKI化合物释放一种或多种TKI药物，所述水不溶性控释TKI化合物通过组织内给药给予，并且在所述组织内给药后的第3天，所述组织中残留的TKI基团和TKI药物分子的总量至少为所述组织内给药给予的TKI基团或TKI药物分子总量的25％；以及相关方面。
• [EN] MINIMIZATION OF SYSTEMIC INFLAMMATION<br/>[FR] MINIMISATION DE L'INFLAMMATION SYSTÉMIQUE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2020141225A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  The present invention relates to a water-insoluble controlled-release pattern recognition receptor agonist ("PRRA") for use in the treatment of a cell-proliferation disorder, wherein the water-insoluble controlled-release PRRA is administered by intra-tissue administration, and wherein the protein levels of at least one cytokine selected from the group consisting of IL-6, CCL2 and IL-10 in plasma has a more than 10-fold lower maximum protein level within 24 hours compared to an equivalent molar dose of the corresponding free PRRA upon intra/tissue administration; and to related aspects.

  本发明涉及一种用于治疗细胞增殖障碍的水不溶性控制释放模式识别受体激动剂（"PRRA"），其中水不溶性控制释放PRRA通过组织内给药进行，并且其中血浆中至少一种由IL-6、CCL2和IL-10组成的细胞因子的蛋白水平在24小时内与相应自由PRRA等摩尔剂量给药相比，最大蛋白水平降低超过10倍；以及相关方面。
• Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040077859A1

  公开（公告）日：2004-04-22

  This invention relates to a group of trisubstituted and tetrasubstituted pteridine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, N-oxides, solvates, dihydro- and tetrahydroderivatives and enantiomers, possessing unexpectedly desirable pharmaceutical properties, in particular which are highly active immunosuppressive agents, and as such are useful in the treatment in transplant rejection and/or in the treatment of certain inflammatory diseases. These compounds are also useful in preventing or treating cardiovascular disorders, allergic conditions, disorders of the central nervous system and cell proliferative disorders.

  这项发明涉及一组三取代和四取代的嘌呤衍生物，它们的药用盐、N-氧化物、溶剂化物、二氢和四氢衍生物及对映异构体，具有意想不到的、令人满意的药理性质，尤其是作为高度活性的免疫抑制剂，因此可用于治疗移植排斥反应和/或治疗某些炎症性疾病。这些化合物还用于预防或治疗心血管疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病和细胞增殖紊乱。
• METHODS OF TREATING ADVANCED PROSTATE CANCER
  申请人：City of Hope

  公开号：US20180311261A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are methods for treating metastatic prostate cancer using anti-androgen compounds and radionuclide-labeled androgens.

  本文提供了使用抗雄激素化合物和放射性核素标记的雄激素治疗转移性前列腺癌的方法。