奥马曲拉 | 167305-00-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 奥马曲拉
• 英文名称: omapatrilat
• 英文别名: BMS-186716；(4S,7S,10aS)-5-oxo-4-[(2S)-3-phenyl-2-sulfanylpropanoyl]amino-2,3,4,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[2,1-b][1,3]thiazepine-7-carboxylic acid；(4S,7S,10aS)-5-oxo-4-[[(2S)-3-phenyl-2-sulfanylpropanoyl]amino]-2,3,4,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[2,1-b][1,3]thiazepine-7-carboxylic acid
• CAS: 167305-00-2
• 化学式: C₁₉H₂₄N₂O₄S₂
• 分子量: 408.543
• InChiKey: LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N

物化性质

• 熔点：
  218-220°
• 比旋光度：
  D -78.9° (c = 0.46 in DMF)
• 沸点：
  724.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：30mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

奥马曲拉特的绝对口服生物利用度为20%至30%，且吸收不受食物摄入的影响。

The absolute oral bioavailability of omapatrilat is 20% to 30% and the absorption is not affected by food intake.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Omapatrilat是金属蛋白酶ACE和NEP的双重抑制剂，其Ki值分别为0.64 nM和0.45 nM。

靶点

• Ki: 0.45 nM (NEP), 0.64 nM (ACE)
• IC50: 8 nM (NEP), 5 nM (ACE)

体外研究

Omapatrilat在体外对NEP、NEP2和ACE表现出高活性，对APP有中等强度的活性，但对ECE1的活性较低（Ki值分别为0.45 nM、25 nM、0.64 nM、250 nM）。使用特定的NEP抑制剂放射性配体125I-RB104和特定的ACE抑制剂放射性配体125I-MK351A进行的in vitro autoradiography显示，口服10 mg/kg剂量的Omapatrilat在24小时内能迅速并强烈地抑制肾脏NEP和ACE。

体内研究

Omapatrilat表现出优异的降血压作用，在多种动物模型中表现良好，这些模型具有不同程度的血浆肾素活性。它显著增强了恒河猴尿钠、ANP和cGMP的排泄。口服10 μM/kg剂量的Omapatrilat一天一次后，在第三天导致收缩压下降38 mmHg。慢性口服Omapatrilat减少了主动脉渗漏性和动脉粥样硬化形成，增强了内皮依赖性的血管舒张作用。此外，它在大鼠中显著抑制了血浆ACE活性并增加了血浆肾素活性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  L-6-羟基正亮氨酸 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 甲醇 、 sodium hydroxide 、 草酰氯 、 碘代三甲硅烷 、 sodium methylate 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 1-羟基苯并三唑 、 二甲基亚砜 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 50.67h， 生成 奥马曲拉
  参考文献：
  名称：

  Dual Metalloprotease Inhibitors:  Mercaptoacetyl-Based Fused Heterocyclic Dipeptide Mimetics as Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme and Neutral Endopeptidase

  摘要：

  A series of 7,6- and 7,5-fused bicyclic thiazepinones and oxazepinones were generated and incorporated as conformationally restricted dipeptide surrogates in mercaptoacyl dipeptides. These compounds are potent inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase (NEP) both in vitro and in vivo. Compound 1a, a 7,6-fused bicyclic thiazepinone, demonstrated excellent blood pressure lowering in a variety of animal models characterized by various levels of plasma renin activity and significantly potentiated urinary sodium, ANP, and cGMP excretion in a cynomolgus monkey assay. On the basis of its potency and duration of action, compound 1a (BMS-186716) was advanced into clinical development for the treatment of hypertension and congestive heart failure.

  DOI：

  10.1021/jm970041e

文献信息

• CYCLIC TETRAMER COMPOUNDS AS PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20200164024A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  The disclosure relates to inhibitors of PCSK9 useful in the treatment of cholesterol lipid metabolism, and other diseases in which PCSK9 plays a role, having the Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, N-oxide, or tautomer thereof, wherein R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , X 1 , X 2 , and X 3 are described herein.

  该披露涉及对PCSK9的抑制剂，用于治疗胆固醇脂质代谢以及其他PCSK9发挥作用的疾病，其化学式为(I)： 或其药用可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2和X3如本文所述。
• Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
  申请人：Satyam Apparao

  公开号：US20060046967A1

  公开（公告）日：2006-03-02

  The invention provides the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula I or intermediates thereof and one more of pharmaceutically acceptable carriers, vehicles or diluents. The invention further provides methods of preparation and methods of use of prodrugs including NO-releasing prodrugs, double prodrugs and mutual prodrugs comprising the compounds of formula I.

  本发明提供了公式(I)的化合物或其药用可接受的盐。本发明还提供了包含一个或多个公式I的化合物或其中间体以及一个或多个药用可接受的载体、车辆或稀释剂的药物组合物。本发明进一步提供了包括制备方法和使用方法在内的前药，包括释放一氧化氮的前药、双前药和相互前药，由公式I的化合物组成。
• [EN] PYRAZOLE DERIVATIVES AS SGC STIMULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE UTILISÉS COMME STIMULATEURS DE SGC
  申请人：IRONWOOD PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016044447A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  There are described imidazole and pyrazole derivatives which are useful as stimulators of sGC, particularly NO-independent, heme-dependent stimulators. These compounds are also useful for treating, preventing or managing various disorders that are herein disclosed.

  描述了咪唑和吡唑衍生物，它们可作为sGC的刺激剂，特别是NO独立、依赖血红素的刺激剂。这些化合物还可用于治疗、预防或管理本文中披露的各种疾病。
• [EN] SGC STIMULATORS<br/>[FR] STIMULATEURS DE LA SGC
  申请人：IRONWOOD PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015089182A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present patent application discloses at least the compounds according to Formula 1 shown below, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein ringjB,n, JD, J,0, X, X1, J, RC, and W are as defined herein. These compounds are useful as simulators of soluble sGC.

  本专利申请至少揭示了如下所示的符合Formula 1的化合物，或其药用可接受盐，其中ringjB，n，JD，J，0，X，X1，J，RC和W的定义如本文所述。这些化合物可用作可溶性sGC的模拟物。
• [DE] SUBSTITUIERTE THIENOIMIDAZOLE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, IHRE VERWENDUNG ALS MEDIKAMENT ODER DIAGNOSTIKUM SOWIE SIE ENTHALTENDES MEDIKAMENT<br/>[EN] SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLES, METHOD FOR PRODUCTION AND USE THEREOF AS MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AND MEDICAMENTS COMPRISING THE SAME<br/>[FR] THIENOIMIDAZOLES SUBSTITUES, PROCEDE DE PRODUCTION, UTILISATION COMME MEDICAMENT OU PRODUIT DE DIAGNOSTIC ET MEDICAMENT CONTENANT CES COMPOSES
  申请人：AVENTIS PHARMA GMBH

  公开号：WO2005026173A1

  公开（公告）日：2005-03-24

  Die Erfindung betrifft substituierte Thienoimidazole der Formel (I) oder (II) worin R1 bis R4 die in den Ansprüchen wiedergegebenen Bedeutungen haben. Medikamente, die Verbindungen dieses Typs enthalten, sind nützlich bei der Prävention oder Behandlung diverser Erkrankungen. So lassen sich die Verbindungen unter anderem verwenden zur Behandlung von Atemstörungen und des Schnarchens sowie zur Verbesserung des Atemantriebes, zur Behandlung von akuten und chronischen Erkrankungen der Niere und des Darms, durch ischämische und/oder Reperfusionsereignisse sowie durch proliferative oder durch fibrotische Ereignisse ausgelösten Erkrankungen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, des Fettstoffwechsels und des Diabetes, der Blutgerinnung und des Befalls durch Parasiten.

  该发明涉及式(I)或(II)的取代噻唑咪唑化合物，其中R1至R4具有权利要求中所述的含义。含有这种类型化合物的药物在预防或治疗各种疾病方面是有用的。因此，这些化合物可用于治疗呼吸障碍和打鼾，改善呼吸驱动力，治疗急性和慢性肾脏和肠道疾病，通过缺血和/或再灌注事件引起的增殖性或纤维化事件，治疗或预防中枢神经系统疾病、脂质代谢和糖尿病、血液凝结和寄生虫感染。