富马酸氯马斯汀 | 14976-57-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗变态反应药 - 抗组胺药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 富马酸氯马斯汀
• 中文别名: 阿扎胞苷；(R-(R*,R*))-1-甲基-2-(2-(1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基)乙基)-吡咯烷(E)-2-丁烯二酸盐；阿扎胞苷.氮杂胞苷；(R-(R*,R*))-1-甲基-2-(2-(1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基)乙基)-吡咯烷 (E)-2-丁烯二酸盐；富马酸氯马斯丁；克立马丁；克敏停；氯马斯丁
• 英文名称: Clemastine fumarate
• 英文别名: R-((R*,R*))-(2-(1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy)ethyl)pyrrolidine (E)-2-butenedioate；(R)-2-[2-[(R)-1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine fumarate；Tavegil；clemastine；(2R)-2-[2-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidin-1-ium;(E)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate
• CAS: 14976-57-9
• 化学式: C₄H₄O₄*C₂₁H₂₆ClNO
• 分子量: 459.97
• InChiKey: PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N

物化性质

• 熔点：
  158-162°C
• 比旋光度：
  D21 +16.9° (methanol)
• 沸点：
  154°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0247 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为5mg/mL（透明溶液；加热）
• 颜色/状态：
  Colorless to faintly yellow crystalline powder
• 气味：
  Odorless

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.82
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

克敏斯丁的确切代谢命运尚未明确建立，但该药物似乎被广泛代谢。克敏斯丁及其代谢物主要通过尿液排出。

The exact metabolic fate of clemastine is not clearly established, but the drug appears to be extensively metabolized. Clemastine and its metabolites are eliminated principally in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

达到峰值浓度的时间：2-4小时

Time to peak concentration: 2-4 hr

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

由于抗组胺药过量没有特定的解毒剂，治疗是针对症状的支持性治疗，可能会使用以下方法：1）催吐（推荐使用吐根糖浆）；然而，必须预防吸入，特别是在婴儿和儿童中。2）如果病人在摄入后三小时内无法呕吐，则进行洗胃（使用等渗或0.45%氯化钠溶液）。3）有时使用盐性泻药（乳剂）。4）使用血管加压药治疗低血压；然而，不应使用肾上腺素，因为它可能会进一步降低血压。5）氧气和静脉输液。6）预防使用刺激剂（兴奋剂），因为它们可能引起癫痫发作。/抗组胺药/

Since there is no specific antidote for overdose with antihistamines, treatment is symptomatic and supportive with possible utilization of the following: 1) Induction of emesis (syrup of ipecac recommended); however, precaution against aspiration necessary, especially in infants and children. 2) Gastric lavage (isotonic or 0.45% sodium chloride solution) if patient unable to vomit within three hours of ingestion. 3) Saline cathartics (milk of magnesia) are sometimes used. 4) Vasopressors to treat hypotension; however, epinephrine should not be used since it may further lower blood pressure. 5) Oxygen and intravenous fluids. 6) Precaution against use of stimulants (analeptic agents) because they may cause seizures. /Antihistamines/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

常用治疗剂量的克敏斯丁会影响色觉。

Usual therapeutic doses of clemastine interfere with color vision.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

嗜睡、烦躁不安、拒绝进食和尖声哭闹出现在一位接受每日2.68毫克富马酸氯马斯汀治疗3天的妇女的哺乳婴儿（10周大）身上。

Drowsiness, irritability, refusal to feed, and high-pitched cry occurred in one breast-fed infant (10 weeks of age) of a women who received 2.68 mg of clemastine fumarate daily for 3 days.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

在大鼠和家兔中使用口服富马酸氯马斯汀的剂量分别达到正常成人剂量的312倍和188倍进行的生殖研究没有发现对胎儿有害的证据。在大鼠和家兔中使用口服富马酸氯马斯汀和盐酸苯丙醇胺以固定组合比例1:49，并且口服剂量达到100倍（大鼠）和67倍（家兔）正常成人剂量进行的生殖研究没有发现致畸效应。在大鼠中，将母体体重增加受损和死亡归因于在33倍正常成人剂量的盐酸苯丙醇胺，以及在100倍正常成人剂量的盐酸苯丙醇胺中发现的胎儿体重减轻和着床前损失以及产前死亡率的轻微增加。在家兔中，将母体死亡率的增加归因于20倍和67倍正常成人剂量的盐酸苯丙醇胺，以及在67倍正常成人剂量的盐酸苯丙醇胺中发现的母体体重减轻和产前死亡率的轻微（但在正常范围内）增加。

Reproduction studies in rats and rabbits using oral clemastine fumarate dosages up to 312 and 188 times the usual human adult dosage, respectively, have not revealed evidence of harm to the fetus. Reproduction studies in rats and rabbits using oral clemastine fumarate and phenylpropanolamine hydrochloride in a fixed combination ratio of 1:49 and at oral dosages up to 100 (in rats) and 67 (in rabbits) times the usual human dosage have not revealed evidence of teratogenic effects. Impaired maternal weight gain and death at 33 times the usual human dosage, and reduced fetal weight and slight increases in preimplantation loss and prenatal death at 100 times the usual human dosage were attributed to phenylpropanolamine in rats. Increased maternal death at dosages 20 and 67 times the usual human dosage, and maternal weight loss and a slight (but within normal limits) increase in prenatal death at a dosage 67 times the usual human dosage were attributed to phenylpropanolamine in rabbits.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 非人类毒性摘录

富马酸氯马斯汀口服剂量达到正常成人剂量的312倍时，在大鼠中观察到交配能力下降，而剂量为正常成人剂量的156倍时对交配能力没有影响。

Oral dosage of clemastine fumarate 312 times the usual human adult dosage have decreased mating ability in male rats, but dosages 156 times the usual human adult dosage had no effect on mating.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在12名健康受试者口服富马酸氯马斯汀后，血浆峰浓度在3到5小时后出现。在3名受试者静脉注射后，血浆浓度在前30分钟内迅速下降，然后在给药后2到3小时缓慢上升至峰值浓度。在5名给予富马酸氯马斯汀的受试者中，抑制组胺皮丘的能力与血浆浓度密切相关。

In 12 healthy subjects given clemastine fumarate by mouth peak plasma concentrations occurred after 3 to 5 hr. After intravenous injection in 3 subjects a rapid decline in plasma concentration during the first 30 minutes occurred followed by a slow rise to peak concentration 2 to 3 hours after administraton. In 5 subjects given clemastine fumarate the ability to inhibit histamine flares correlated well with plasma concentation.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

富马酸氯马斯汀能迅速且几乎完全从胃肠道吸收。单次口服给药后，药物在2-5小时内达到血浆峰浓度。口服富马酸氯马斯汀后，药物的的抗组胺效果（通过抑制皮内注射组胺引起的风团反应来衡量）在5-7小时内达到最大，并持续10-12小时，在某些人中可长达24小时。

Clemastine fumarate is rapidly and almost completely absorbed from the GI tract. Peak plasma concentrations of the drug are attained within 2-5 hours after a single oral dose. Following oral administration of clemastine fumarate, the antihistaminic effect of the drug (as measured by suppression of the wheal response induced by intradermal injection of histamine) is maximal within 5-7 hours and persists for 10-12 and, in some individuals, up to 24 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

氯马斯汀在人体体液和组织中的分布尚未完全表征，但已经证明该药物可分布进入乳汁。在一项研究中，一名哺乳期妇女每天口服2.68毫克富马酸氯马斯汀，连续3天，最后一次给药后20小时，乳汁中氯马斯汀浓度约为5-10微克/毫升，约为同时期母体血浆药物浓度的25-50%；停止用药6天后，乳汁中检测不到氯马斯汀。

Distribution of clemastine into human body fluids and tissues has not been fully characterized, but the drug has been shown to distribute into milk. Following oral administration of 2.68 mg of clemastine fumarate daily for 3 days in one nursing woman, a milk clemastine concentration of about 5-10 ug/ml occurred 20 hours after the last dose of the drug and was about 25-50% of the stimultaneous maternal plasma drug concentration; clemastine was undetectable in milk 6 days after discontuance of the drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

克敏汀及其代谢物主要通过尿液排出。

Clemastine and its metabolites are eliminated principally in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  UY0704600
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

富马酸氯马斯汀是一种强效、长效、速效的组胺H1受体拮抗剂，临床主要用于过敏性皮肤病、过敏性鼻炎等过敏性疾病。它能够高选择性地阻断H1受体，并且对中枢神经系统的胆碱能受体没有抑制作用，无镇静和嗜睡作用，多用于过敏性鼻炎、抗过敏性哮喘、荨麻疹、湿疹、皮炎和皮肤瘙痒症等。近年来，“斯汀类”药物在局部给药方面日益受到重视，已开发出鼻用、眼科外用药，成为治疗过敏性鼻炎的一类非激素类药物。

药理作用

氯马斯汀属于二苯甲醚类组胺H1受体拮抗剂。它选择性地作用于H1受体，阻止组胺对靶细胞的作用，减少毛细血管通透性，并对抗5-羟色胺（5-HT）或胆碱的作用轻微。该药物具有较强的止痒效果，起效快，药效可持续12小时。

毒理作用

富马酸氯马斯汀在不同种属的动物中进行了毒理学试验，口服LD50为730~3550mg/kg，静脉注射LD50为19~82mg/kg。长期毒性试验显示，在大鼠和狗中服用不同剂量长达20-26周后未见明显毒性损害。此外，动物研究还表明氯马斯汀无胚胎毒性和致畸胎作用。

药代动力学

氯马斯汀能快速且几乎完全地被身体吸收，2-4小时达到血药浓度高峰，5-7小时抗组胺作用最强。其药效持续时间可达10-12小时，有时长达24小时。该药物的血浆蛋白结合率高达95%，其消除呈双相性，半衰期分别为3.6±0.9h和37±16h。活性物质主要在肝脏内代谢，约45-65%的代谢物通过肾脏排出，仅有少量以原形形式排出。

适应症

富马酸氯马斯汀适用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及皮肤瘙痒症等过敏性疾病，还可用于支气管哮喘的抗过敏治疗。此外，它也可用于普通感冒引起的流鼻涕和打喷嚏。

特点和优点

• 多效抗过敏：除了抗组胺H1受体，氯马斯汀还具有抑制肥大细胞脱粒、抗胆碱能及支气管扩张作用。
• 强效抗过敏：与扑尔敏相比效果更佳，且等同或优于西替利嗪、氯雷他定等药物。
• 肝肾安全性：相比于西替利嗪和氯雷他定，氯马斯汀对肝肾的影响较小。它不通过P450酶系代谢，因此药物相互作用较少。
• 副反应小：主要副反应为嗜睡，而西替利嗪、氯雷他定等药物则有虚弱、疲乏、头痛、鼻咽炎等副作用。尽管氯马斯汀是第一代抗组胺药且具有镇静作用，但其副作用较其他广泛使用的抗组胺药更少。
• 安全性好：与西替利嗪和氯雷他定相比，氯马斯汀对肝肾的影响较小，并且通过非P450酶系代谢，药物相互作用较少。所谓第二代抗组胺药（如西替利嗪、氯雷他定等）也并非完全没有中枢神经作用或心脏毒性问题，例如阿司咪唑和特非那丁因此而被禁用。（资料来源：chemicalbook 瑶瑶）

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷 在 氯化亚砜 、 sodium amide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 富马酸氯马斯汀
  参考文献：
  名称：

  一种富马酸氯马斯汀的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种富马酸氯马斯汀的制备方法，所述方法，包括以下步骤：步骤1：以N‑甲基‑2‑(2‑羟乙基)吡咯烷为起始原料，对羟基进行氯化取代，制备得到N‑甲基‑2‑(2‑氯乙基)吡咯烷；步骤2：以N‑甲基‑2‑(2‑氯乙基)吡咯烷和1‑(4‑氯苯基)‑1‑苯基)乙醇为原料，在氨基钠的作用下反应得到消旋的氯马斯汀，再加入琥珀酸，制备得到消旋的氯马斯汀琥珀酸盐；步骤3：以消旋的氯马斯汀琥珀酸盐为原料，在丙酮和水中用L‑(+)‑酒石酸进行拆分，最后加入富马酸成盐得到富马酸氯马斯汀粗品；步骤4：富马酸氯马斯汀粗品，用丙酮水溶液进行重结晶，得到富马酸氯马斯汀纯品。

  公开号：

  CN107011228B

文献信息

• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。
• Dual Pharmacophores - PDE4-Muscarinic Antagonistics
  申请人：Callahan James Francis

  公开号：US20090203657A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use as dual chromaphores having inhibitory activity against PDE4 and muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), and thus being useful for treating respiratory diseases.

  本发明涉及具有式（I）的新化合物及其药用盐，药物组合物及其用作对PDE4和肌胆碱受体（mAChRs）具有抑制活性的双色素，因此可用于治疗呼吸道疾病。
• [EN] DUAL PHARMACOPHORES - PDE4-MUSCARINIC ANTAGONISTICS<br/>[FR] PHARMACOPHORES DUALS, ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES ET INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ PDE4
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2009100169A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula's (I) - (VI), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use in therapy, for example as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) and as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), in the treatment of and/or prophylaxis of respiratory diseases, including inflammatory and/or allergic diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, rhinitis (e.g. allergic rhinitis), atopic dermatitis or psoriasis.

  本发明涉及式(I) - (VI)的新化合物，以及其药学上可接受的盐、药物组合物及其在治疗中的应用，例如作为磷酸二酯酶IV (PDE4)的抑制剂和肌碱乙酰胆碱受体 (mAChRs)的拮抗剂，用于治疗和/或预防呼吸道疾病，包括炎症性和/或过敏性疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、鼻炎（例如过敏性鼻炎）、特应性皮炎或银屑病。