(2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1,3-噁噻烷-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯 | 764659-72-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 中文名称: (2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1,3-噁噻烷-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯
• 中文别名: (2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1,3-噁噻烷-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯；恩曲他滨中间体FCME；(2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1,3-噻烷-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯
• 英文名称: L-menthyl 5S-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-(2H)-yl)-1,3-oxathiolane-2R-carboxylate
• 英文别名: L-menthyl emtricitabine；(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylate；(2R,5S)-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylic acid L-menthyl ester；(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl)-1,3-oxathialane-2-carboxylate；(2R,5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-[1,3]-oxathiolane-2-carboxylic acid, 2S-isopropyl-5R-methyl-1R-cycIohexyl ester；(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylate；2'S-isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolane-2-carboxylate；L-menthyl (2R,5S)-5-(4amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-[1,3]-oxathiolan-2-carboxylate；(5S)-5-(5'-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylic acid menthyl ester；(2R,5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-[1,3]-oxathiolane-2-carboxylic acid 2S-isopropyl-5R-methyl-1R-cyclohexyl ester；(2R,5S)-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylate；5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-[1,3]oxathiolane-2-carboxylic acid 2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl ester；(1R,2S,5R)-menthyl-(2S,5R)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylate；(2R,5S)-(1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl 5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylate；[(1R,2S,5R)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylate
• CAS: 764659-72-5
• 化学式: C₁₈H₂₆FN₃O₄S
• 分子量: 399.487
• InChiKey: AUTCQXVTOIJYOT-KKVJTYSWSA-N

物化性质

• 熔点：
  190 - 192°C
• 沸点：
  508.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、DMSO（微溶、加热）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，避免光照，并保存在惰性气体中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1,3-噁噻烷-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯 在 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 、 dipotassium hydrogenphosphate 、 水 、 potassium hydrogencarbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 恩曲他滨
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING EMTRICITABINE
  [FR] PROCEDE ET INTERMEDIAIRES POUR PREPARER DE L'EMTRICITABINE

  摘要：

  本文描述了一种制备恩曲他滨的新工艺，特别是一种以盐酸中间体的形式形成和分离恩曲他滨的工艺。

  公开号：

  WO2004085432A1
• 作为产物：
  描述：

  (2R)-5-hydroxy-1,3-oxathiolane-2-carboxylic acid (1R,2S,5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexyl ester 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 三甲基氯硅烷 、 sodium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 5.17h， 生成 (2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1,3-噁噻烷-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯
  参考文献：
  名称：

  三甲基氯硅烷-碘化钠促进 Vorbrüggen 糖基化合成 (±)-恩曲他滨和 (±)-拉米夫定

  摘要：

  通过将水和碘化钠 (NaI) 与三甲基氯硅烷 (TMSCl) 简单结合，可以在生产 HIV 基本药物恩曲他滨 (FTC) 和拉米夫定 (3TC) 的途中促进 Vorbrüggen 糖基化。湿溶剂（0.1 M 水）中的 TMSCl–NaI 激活 1,3-氧杂硫杂环戊酯供体，用于甲硅烷基化胞嘧啶衍生物的N-糖基化，从而产生高达 95% 的产率和 >20:1 dr的顺式-氧杂硫杂环戊烷产物。该伸缩序列之后是重结晶和硼氢化物还原，导致从酒石酸二酯快速合成 (±)-FTC/3TC。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.1c02772

文献信息

• [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS-NUCLEOSIDE DERIVATIVE<br/>[FR] NOVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVE DE CIS-NUCLEOSIDE
  申请人：MATRIX LAB LTD

  公开号：WO2011095987A1

  公开（公告）日：2011-08-11

  The present invention relates to an improved process for the preparation of cis-nucleoside derivative of formula-1 involving chlorination of the compound of formula-2 followed by reaction with compound of formula-3 in presence of a base to get compound of formula-4, reacting the compound of formula-4 with an alkyl halide (RiX) to get a quaternary ammonium salt then with cytosine derivative of formula-5 to provide the compound of formula-6, optionally de-protecting the compound of formula-6 to the compound of formula-7, reducing compound of formula-7 with metal catalyst in presence of a buffer solution, then adding an organic acid to get the compound of formula-8, and converting the compound of formula-8 to cis-nucleoside derivative of formula-1. The present invention further relates to novel cis-nucleoside derivative of formula-8. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising cis-nucleoside derivative of formula-1 with excipients.

  本发明涉及一种改进的过程，用于制备式-1的顺式核苷衍生物，包括将式-2的化合物进行氯化，然后与式-3的化合物在碱的存在下发生反应得到式-4的化合物，将式-4的化合物与烷基卤化物（RiX）反应得到季铵盐，然后与式-5的胞嘧啶衍生物反应得到式-6的化合物，可选择性地去保护式-6的化合物得到式-7的化合物，用金属催化剂在缓冲溶液中还原式-7的化合物，然后加入有机酸得到式-8的化合物，并将式-8的化合物转化为式-1的顺式核苷衍生物。本发明还涉及新型式-8的顺式核苷衍生物。本发明还涉及一种包含式-1的顺式核苷衍生物与赋形剂的药物组合物。
• 一种恩曲他滨的合成方法
  申请人：武汉工程大学

  公开号：CN110467608B

  公开（公告）日：2023-04-07

  本发明提供一种恩曲他滨的合成方法，该合成方法以廉价易得的二卤乙酸为原料，与L‑薄荷醇缩合后，经水解得到乙醛酸薄荷酯，接着与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，还原，与水杨酸成盐得到恩曲他滨水杨酸盐，最后重结晶得到光学纯的恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，合成工艺简单，合成条件温和，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且本发明中各原料反应选择性好，利用率高，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。
• [EN] A STEREOSELECTIVE PROCESS FOR PREPARATION OF 1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES<br/>[FR] PROCÉDÉ STÉRÉOSÉLECTIF DE PRÉPARATION DE NUCLÉOSIDES 1,3-OXATHIOLANE
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2013021290A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  The present invention relates to a stereoselective glycosylation for the preparation of 1,3-oxathiolane nucleoside in high yield and high optical purity. The invention specifically relates to a process of the preparation of Lamivudine and Emtricitabine using zirconium (IV) chloride (ZrCl4) as a catalyst in glycosylation.

  本发明涉及一种立体选择性糖基化反应，用于高产率和高光学纯度制备1,3-噻烷核苷类化合物。该发明具体涉及使用氯化锆（ZrCl4）作为催化剂在糖基化反应中制备拉米夫定和恩曲他滨的方法。
• 恩曲他滨水杨酸盐及其晶型、制备方法和用途
  申请人：上海现代制药股份有限公司

  公开号：CN104487437B

  公开（公告）日：2017-07-07

  本发明公开了恩曲他滨水杨酸盐的晶型及其制备方法和用途。所述恩曲他滨水杨酸盐的化学结构式如式2所示：其中，式2中，n＝0时代表恩曲他滨水杨酸盐无水物以及n＝1时代表恩曲他滨水杨酸盐一水合物。
• 恩曲他滨的制备方法
  申请人：上海博志研新药物技术有限公司

  公开号：CN106496208A

  公开（公告）日：2017-03-15

  本发明公开了恩曲他滨的制备方法。本发明提供了一种恩曲他滨的制备方法，其包括以下步骤：步骤A：在醇类溶剂中，将恩曲他滨粗品与卤化氢进行成盐反应，得到恩曲他滨氢卤酸盐；所述的恩曲他滨粗品的HPLC纯度大于或等于85.0％；所述的卤化氢为氯化氢、溴化氢或碘化氢；X为氯、溴或碘；步骤B：在醇类溶剂中，将步骤A制得的恩曲他滨氢卤酸盐与有机碱进行中和反应，得到恩曲他滨即可；X为氯、溴或碘；本发明的制备方法操作简单、后处理简便、收率高、制得的恩曲他滨产品纯度高、HPLC纯度大于99.60％、最大单一杂质小于0.10％能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。