(2S)-2-[[4-[3-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[4,5-e]嘧啶-5-基)丙基]苯甲酰基]氨基]戊烷二酸 | 125991-51-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S)-2-[[4-[3-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[4,5-e]嘧啶-5-基)丙基]苯甲酰基]氨基]戊烷二酸
• 英文名称: N-[4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-yl)propyl]benzoyl]-L-glutamic acid
• 英文别名: diethyl N-<4-<3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo<2,3-d>pyrimidin-5-yl)propyl>benzoyl>-L-glutamic acid；N-<4-<3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo<2,3-d>pyrimidin-5-yl)propyl>benzoyl>-L-glutamic acid；TNP-351；N-[4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl]-L-glutamic acid；N-[4-{3-(2,4-diaminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)prop-1-yl}benzoyl]-L-glutamic acid；N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl}-L-glutamic acid；N-(4-(3-(2,4-Diamino-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-5-yl)propyl)benzoyl)glutamic acid；(2S)-2-[[4-[3-(2,4-diamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)propyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 125991-51-7
• 化学式: C₂₁H₂₄N₆O₅
• 分子量: 440.459
• InChiKey: WLGCEMWNUHSIIS-AWEZNQCLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  197
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  储存温度应保持在2-8°C，需密封并置于干燥处。

制备方法与用途

生物活性

TNP-351 是一种抗叶酸剂，作为二氢叶酸还原酶 (DHFR) 抑制剂，在体内外均对白血病和实体瘤细胞具有有效的抗肿瘤活性。

靶点

• Antifolate, DHFR

体外研究

TNP-351 能有效抑制小鼠 L1210 白血病细胞和人类 CCRF-CEM 淋巴母细胞白血病细胞的增殖，其半数有效浓度 (ED₅₀) 分别为 0.79 nM 和 2.7 nM。对于亲代细胞系 CCRF-CEM、子系 CCRFCEM R30/6、CCRF-CEM R1 和 CCRF-CEM R2，其 ED₅₀ 值分别为 2.7 nM、5.8 nM、94 nM 和 76 nM。

细胞活力测定

• 细胞系： L1210 细胞和 CCRF-CEM 细胞
• 浓度： L1210 细胞（0.1, 0.3, 1, 3, 和 10 nM）；CCRF-CEM 细胞（0.3, 1, 3, 10, 和 30 nM）
• 孵育时间： L1210 细胞（48 小时）；CCRF-CEM 细胞（72 小时）
• 结果： L1210 和 CCRF-CEM 细胞的 ED₅₀ 值分别为 0.79 nM 和 2.7 nM。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl 5-<4-(tert-butoxycarbonyl)phenyl>-2-iodopentanoate 在 sodium hydroxide 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 叠氮磷酸二苯酯 、 potassium tert-butylate 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 77.58h， 生成 (2S)-2-[[4-[3-(2,4-二氨基-7H-吡咯并[4,5-e]嘧啶-5-基)丙基]苯甲酰基]氨基]戊烷二酸
  参考文献：
  名称：

  新型吡咯并[2,3-d]嘧啶类抗叶酸药物：合成和抗肿瘤活性。

  摘要：

  设计并有效合成了新的抗叶酸药，其特征在于6-5稠合环系统，吡咯并[2,3-d]嘧啶环和5位的三亚甲基桥（12a，b和13a，b）。合成方法包括（1）构建关键的中间体无环骨架5- [4-（叔丁氧基羰基）苯基] -2-（二氰基甲基）戊酸酯（6a，b），（2）用胍环化，然后还原吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物（8a，b和9a，b），和（3）随后的谷氨酸偶联和皂化。在体外培养中，这些抗叶酸药物比甲氨蝶呤（MTX）对KB人表皮样癌细胞和A549人非小细胞肺癌细胞的生长抑制作用大约1个数量级。N- [4- [3-（2,4-二氨基-7H-吡咯并[2，针对KB和A549的3-d]嘧啶-5-（丙基）丙基]苯甲酰基] -L-谷氨酸（12a）分别为0.27和4.5ng / mL，而MTX的分别为5.0和35ng / mL。此类抗叶酸药物的其他成员12b和13a，b显示出与12a几乎相同的良好活性。

  DOI：

  10.1021/jm00106a012

文献信息

• Pyrrolopyrimidine derivatives, their production and use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US04997838A1

  公开（公告）日：1991-03-05

  A compound of the formula ##STR1## wherein the ring .circle.A is a pyrrole or pyrroline ring, X is an amino group or a hydroxyl group, Y is a hydrogen atom, an amino group or a hydroxyl group, R is a hydrogen atom, a fluorine atom, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, --COOR.sup.1 and --COOR.sup.2 are independently carboxyl groups which may be esterified and n is an integer of 2 to 4, and R may be different in each of the n repeating units, and salts thereof have excellent antitumor effects, and can be used as antitumor agents in mammals.

  一种化合物，其化学式为##STR1##其中环.A是吡咯或吡咯烯环，X是氨基或羟基，Y是氢原子、氨基或羟基，R是氢原子、氟原子、烷基、烯基或炔基，--COOR.sup.1和--COOR.sup.2分别是可以酯化的羧基，n为2到4的整数，且R在n个重复单元中可以各不相同，其盐具有出色的抗肿瘤效果，可用作哺乳动物的抗肿瘤药物。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES
  申请人：UNIV PRINCETON

  公开号：WO2000011004A1

  公开（公告）日：2000-03-02

  4(3H)-X-7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines in which X is =O or =NH are prepared by (i) treating a 6-amino-4(3H)-X-pyrimidine with a unsubstituted or substituted 1-nitroalk-1-ene to yield a 6-amino-4(3H)-X-pyrimidine which is substituted in the 5-position by a 1-nitroalk-2-yl group; (ii) converting the 5-(1-nitroalk-2-yl)-6-amino-4(3H)-X-pyrimidine to the corresponding 5-(1-oxoalk-2-yl)-6-amino-4(3H)-X-pyrimidine; and (iii) removing the elements of water from the 5-(1-oxoalk-2-yl)-6-amino-4(3H)-X-pyrimidine to effect cyclization. A typical embodiment involves treating 2,6-diamino-4(3H)-pyrimidone with 1-nitro-4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-I-butene to yield 1-nitro-2-(2,6-diamino 4(3H)-oxopyrimidin-5-yl)-4-(4-ethoxycarbonylphenyl)butane which is then treated sequentially with base and acid, without isolation of the intermediate aldehyde, to form 4-[2-(2-amino-4(3H)-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid, a valuable known chemical intermediate for the preparation of N-[4-2-(2-hydroxy-4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl}benzoyl]glutamic acid.

  本发明涉及一种制备4(3H)-X-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法，其中X = O或= NH，包括以下步骤：(i)用非取代或取代的1-硝基烯烃处理6-氨基-4(3H)-X-嘧啶，得到在5-位上被1-硝基烷基取代的6-氨基-4(3H)-X-嘧啶；(ii)将5-(1-硝基烷基-2-基)-6-氨基-4(3H)-X-嘧啶转化为相应的5-(1-氧代烷基-2-基)-6-氨基-4(3H)-X-嘧啶；(iii)从5-(1-氧代烷基-2-基)-6-氨基-4(3H)-X-嘧啶中除去水分以进行环化。典型实施例包括用1-硝基-4-(4-乙氧羰基苯基)-1-丁烯处理2,6-二氨基-4(3H)-嘧啶，得到1-硝基-2-(2,6-二氨基4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧羰基苯基)丁烷，然后依次用碱和酸处理而不分离中间体醛，形成4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸，这是制备N-[4-2-(2-羟基-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基}苯甲酰]谷氨酸的有价值的已知化学中间体。
• [EN] PRODRUGS OF BENZOFURANYLMETHYL CARBAMATE NK1 ANTAGONISTS<br/>[FR] PROMEDICAMENTS D'ANTAGONISTES NK1 DE CARBAMATE BENZOFURANYLMETHYL
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：WO1999052903A1

  公开（公告）日：1999-10-21

  (EN) The instant invention provides aqueous soluble prodrugs of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R is -CH2OZ, -C(=O)OCH2OZ or Z, wherein Z is formula (a), -P(=O)(OH)2 or -C(=O)Q: n is an integer of from 0 to 3; m is an integer of from 0 to 1, of certain tachykinin antagonists (NK1 antagonists) useful in the treatment of emesis.(FR) L'invention concerne des promédicaments de certains antagonistes de tachykinine (antagonistes NK1), solubles dans un milieu aqueux, et utiles dans le traitement des vomissements, représentés par la formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans cette formule, R représente CH2OZ, -C(=O)OCH2OZ ou Z représente (a), -P(=O)(OH)2 ou -C(=O)Q:; n est un nombre entier compris entre 0 et 3; m est un nombre entier compris entre 0 et 1.

  该发明提供了公式（I）或其药学上可接受的盐的水溶性前药物，其中R为-CH2OZ，-C（=O）OCH2OZ或Z，其中Z为公式（a），-P（=O）（OH）2或-C（=O）Q：n为0到3的整数；m为0到1的整数，用于治疗呕吐的某些快速肽激动剂（NK1拮抗剂）。
• Production of pyrrolopyrimidines and intermediates therefor
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP0402903A1

  公开（公告）日：1990-12-19

  There is provided an improved process for producing novel compounds represented by the general formula: wherein the ring Ⓐ a pyrrole ring which may be hydrogenated; X represents an amino, hydroxyl or mercapto group R¹, R² and R³ each, being the same as or different from the other, represents hydrogen or an alkyl, alkenyl or alkynyl group which may be substituted: R⁴ represents OR⁵ wherein R⁵ represents hydrogen or a hydrocarbon group which may be substituted or NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷ wherein R⁶ and R⁷ each represents hydrogen or a hydrocarbon group which may be substituted; and n represents an integer of 1 to 4, or a salt thereof from compounds represented by the general formula: wherein X, R¹, R², R³, R⁴ and n are the same as defined above; Y¹ and Y² each represents oxygen or sulfur atom; R⁸ and R⁹ each, being the same as or different from the other, represents a hydrocarbon group which may be substituted, or salts thereof by an intramolecular ring closure reaction ot form a pyrrolo­pyrimidine ring and, if necessary, reducing pyrrole ring thus formed to pyrroline ring. The compound are useful as antitumor agents.

  本发明提供了一种生产通式所代表的新型化合物的改进工艺： 其中环Ⓐ为可氢化的吡咯环；X代表氨基、羟基或巯基 R¹、R²和R³各自相同或不同地代表氢或可被取代的烷基、烯基或炔基：R⁴ 代表 OR⁵，其中 R⁵ 代表氢或可被取代的烃基或 NHCH(COOR⁶)CH₂CH₂COOR⁷，其中 R⁶ 和 R⁷ 各自代表氢或可被取代的烃基；以及 n 代表 1 至 4 的整数，或通式所代表化合物的盐： 其中，X、R¹、R²、R³、R⁴ 和 n 与上述定义相同；Y¹ 和 Y² 各自代表氧原子或硫原子；R⁸ 和 R𠞙 各自代表可被取代的烃基，或其盐通过分子内封环反应形成吡咯并嘧啶环，必要时将由此形成的吡咯环还原为吡咯啉环。这些化合物可用作抗肿瘤药物。
• Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP0438261A2

  公开（公告）日：1991-07-24

  Novel compounds of the formula: wherein the ring A is a 5-membered ring, provided that, in the case where the ring A is a pyrrole or pyrroline ring, (i) the N atom in the ring has no active proton or (ii) the ring bonds to Z at the -position of the ring;    B is a divalent cyclic or chain group which may be substituted; one of Q¹ and Q² is N, with the other being N or CH; Y is a hydrogen or halogen atom or a group which bonds to the bonding line with a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom; X is an amino, hydroxyl or mercapto group;    Z is a straight-chain divalent group having a number of atoms of 2 to 5 composed of carbon atoms which each may be substituted, or of carbon atoms which each may be substituted and one hetero atom which may be substituted;    -COOR¹ and -COOR² each is the same as or different from the other and represents a carboxyl group which may be esterified or its salts are produced by reacting compounds of the formula, wherein A, B, Q¹, Q², X, Y, and Z are the same as defined above, with compounds of the formula, wherein -COOR¹ and -COOR² are the same as defined above. The compounds are useful as an antitumor agent.

  式中的新型化合物： 其中环 A 是五元环，条件是，在环 A 是吡咯或吡咯啉环的情况下，(i) 环中的 N 原子没有活泼质子，或 (ii) 环在环的-位与 Z 键合； B 是可被取代的二价环状或链状基团；Q¹ 和 Q² 中的一个是 N，另一个是 N 或 CH；Y 是氢原子或卤素原子或与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子键合的基团；X 是氨基、羟基或巯基； Z 是原子数为 2 至 5 的直链二价基团，由各自可被取代的碳原子组成，或由各自可被取代的碳原子和一个可被取代的杂原子组成； -COOR¹和-COOR²各自相同或不同，代表可被酯化的羧基或其盐，通过与式中化合物反应生成、 其中 A、B、Q¹、Q²、X、Y 和 Z 与上式所定义的相同、 其中 -COOR¹ 和 -COOR² 与上述定义相同。 这些化合物可用作抗肿瘤剂。