(2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 | 426844-22-6

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
• 英文名称: tert-butyl (2S,4S)-2-carbamoyl-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: (2S,4S)-tert-butyl 2-carbamoyl-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 426844-22-6
• 化学式: C₁₀H₁₇FN₂O₃
• 分子量: 232.255
• InChiKey: SQGNCVVKJIZGLC-BQBZGAKWSA-N

物化性质

• 熔点：
  169-170 °C
• 沸点：
  378.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  72.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 在 三聚氯氰 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (2S,4S)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile; 4-methylbenzene-1-sulfonic acid
  参考文献：
  名称：

  二肽基肽酶-4抑制剂吡咯烷-2-甲腈和4-氟吡咯烷-2-甲腈衍生物的合成及生物学评价

  摘要：

  设计，合成了一系列新颖的吡咯烷-2-甲腈和4-氟吡咯烷-2-甲腈衍生物，并发现它们可作为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。从这一系列化合物中，化合物17a被鉴定为DPP-4的有效，安全和选择性抑制剂。在ICR和KKAy小鼠中进行的体内研究表明，口服葡萄糖激发后，给予这种化合物可导致这些小鼠血糖降低。化合物17a显示出高的DPP-4抑制活性（IC 50 = 0.017μM），对DPP-4的中等选择性（选择性比：DPP-8 / DPP-4 = 1324; DPP-9 / DPP-4 = 1164），并且在ICR和KKAy小鼠的口服葡萄糖耐量试验中有良好的疗效。这些体内抗糖尿病特性及其在Sprague-Dawley大鼠中理想的药代动力学特征表明，化合物17a是有望作为抗糖尿病药开发的候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.09.048
• 作为产物：
  描述：

  4-hydroxyproline 生成 (2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM
  [FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV, PROCEDE DE PREPARATION DE CES INHIBITEURS ET COMPOSITIONS CONTENANT CES INHIBITEURS

  摘要：

  该发明涉及新型有机化合物，更特别地，一般式（I）的新型二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，其中：Y为-S(O)m-，-CH2-，-CHF-或-CF2；X和Z独立地为-C(=O)-，-NR3-，-O-或-S(O)m-；m的每次出现独立地为0，1或2；a为0，1或2；b为0，1或2；在碳环中的虚线[----]表示一个可选的双键；R1为取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的杂芳基烷基；R2为氢，腈（-CN），COOH，或羧基的同分异构体；或其类似物，互变异构体，对映异构体，非对映异构体，位置异构体，立体异构体，多晶型，药学上可接受的盐，N-氧化物，药学上可接受的溶剂化合物和含有它们的药物组合物。

  公开号：

  WO2006011035A1
• 作为试剂：
  描述：

  (2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 、 醋酸异丙酯 、 吡啶 、 三氟乙酸酐 、 对甲苯磺酸 在 醋酸异丙酯 、 (2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 、 异丙醇 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 (2S,4S)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile; 4-methylbenzene-1-sulfonic acid
  参考文献：
  名称：

  (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof

  摘要：

  本发明涉及(2S,4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙氨基]-2-吡咯烷羧腈对甲苯磺酸盐的无水晶体形式。

  公开号：

  US07462641B2

文献信息

• [EN] NOVEL DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE DIPEPTIDYLE PEPTIDASE IV, LEUR PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS EN COMPORTANT
  申请人：GLENMARK PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2005075426A1

  公开（公告）日：2005-08-18

  The present invention relates to novel dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors or general formula (1) useful for treating diabetes, non-insulin dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis,Chron’s disease, obesity, and metabolic syndrome.

  本发明涉及一种新型二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，其一般式（1）用于治疗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量受损、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥胖症和代谢综合征。
• [EN] OXADIAZOLE COMPOUNDS WHICH INHIBIT BETA-SECRETASE ACTIVITY AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS OXADIAZOLE QUI INHIBENT L'ACTIVITÉ DE LA BÊTA-SECRÉTASE, ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：COMENTIS INC

  公开号：WO2012054510A1

  公开（公告）日：2012-04-26

  The invention provides novel beta-secretase inhibitors and methods for their including methods of treating Alzheimer's disease.

  这项发明提供了新型β-分泌酶抑制剂以及它们的方法，包括治疗阿尔茨海默病的方法。
• [EN] 2-CYANOPYRROLIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DPP-IV INHIBITORS<br/>[FR] DERIVES 2-CYANOPYRROLIDINE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE LA DPP-IV
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO

  公开号：WO2004099185A1

  公开（公告）日：2004-11-18

  A compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [wherein X is CFH, or CF?2#191, R1 is the moiety represented by the formula: [wherein R2 is (lower)alkyl, R3 is phenyl-(lower)alkyl, and the like.], and the like.] Compounds of formula (I) inhibit DPP-IV activity. They are therefore useful in the treatment of conditions mediated by DPP-IV, such as NIDDM.

  化合物的结构式（I）或其药学上可接受的盐：[其中X为CFH，或CF?2＃191，R1为由以下结构式表示的基团：[其中R2为（较低）烷基，R3为苯基-（较低）烷基等。]，等等。] 公式（I）的化合物抑制DPP-IV活性。因此，它们在治疗由DPP-IV介导的疾病，如NIDDM中是有用的。
• Extended Structure–Activity Relationship and Pharmacokinetic Investigation of (4-Quinolinoyl)glycyl-2-cyanopyrrolidine Inhibitors of Fibroblast Activation Protein (FAP)
  作者：Koen Jansen、Leen Heirbaut、Robert Verkerk、Jonathan D. Cheng、Jurgen Joossens、Paul Cos、Louis Maes、Anne-Marie Lambeir、Ingrid De Meester、Koen Augustyns、Pieter Van der Veken

  DOI：10.1021/jm500031w

  日期：2014.4.10

  (2S)-cyanoPro scaffold as a possible entry to highly potent and selective FAP inhibitors. In the present study, we explore in detail the structure–activity relationship around this core scaffold. We report extensively optimized compounds that display low nanomolar inhibitory potency and high selectivity against the related dipeptidyl peptidases (DPPs) DPPIV, DPP9, DPPII, and prolyl oligopeptidase (PREP)

  成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种与二肽基肽酶IV（DPPIV）相关的丝氨酸蛋白酶。它已令人信服地与涉及细胞外基质重塑的多种疾病状态联系在一起。FAP抑制已被研究作为这些疾病中的几种的治疗选择，迄今为止，大多数注意力都集中在肿瘤学应用上。我们之前发现了N -4-喹啉基-Gly-（2 S）-cyanoPro支架可能是高效和选择性FAP抑制剂的一种可能。在本研究中，我们将详细探讨围绕该核心支架的结构与活性之间的关系。我们报告了广泛优化的化合物，这些化合物对相关的二肽基肽酶（DPPs）DPPIV，DPP9，DPPII和脯氨酰寡肽酶（PREP）表现出低纳摩尔抑制力和高选择性。发现所选化合物的log  D值，血浆稳定性和微粒体稳定性非常令人满意。选定抑制剂在小鼠体内的药代动力学评估表明，其口服生物利用度高，血浆半衰期高，并且具有体内选择性和完全抑制FAP的潜力。
• Design, synthesis and biological evaluation of hetero-aromatic moieties substituted pyrrole-2-carbonitrile derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
  作者：Xun Ji、Mingbo Su、Jiang Wang、Guanghui Deng、Sisi Deng、Zeng Li、Chunlan Tang、Jingya Li、Jia Li、Linxiang Zhao、Hualiang Jiang、Hong Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2014.01.021

  日期：2014.3

  A series of novel hetero-aromatic moieties substituted α-amino pyrrole-2-carbonitrile derivatives was designed and synthesized based on structure–activity relationships (SARs) of pyrrole-2-carbonitrile inhibitors. All compounds demonstrated good dipeptidyl peptidase IV (DPP4) inhibitory activities (IC50 = 0.004–113.6 μM). Moreover, compounds 6h (IC50 = 0.004 μM) and 6n (IC50 = 0.01 μM) showed excellent

  基于吡咯-2-腈抑制剂的构效关系（SARs），设计合成了一系列新颖的杂芳族取代α-氨基吡咯-2-腈衍生物。所有化合物均表现出良好的二肽基肽酶IV（DPP4）抑制活性（IC 50  = 0.004–113.6μM）。此外，化合物6h（IC 50  = 0.004μM）和化合物6n（IC 50  = 0.01μM）对DPP4表现出优异的抑制活性，选择性好（化合物6h，选择比：DPP8 / DPP4 = 450.0； DPP9 / DPP4 = 375.0；化合物6n，选择性比率：DPP8 / DPP4 = 470.0；DPP9 / DPP4 = 750.0），并且在ICR小鼠的口服葡萄糖耐量试验中有良好的疗效。此外，化合物6h和6n表现出中等PK性能（化合物6h，F％＝ 37.8％，t 1/2  ＝ 1.45h；化合物6n，F％＝ 16.8％，t 1/2  ＝ 3.64h）。