(3R)-1-[4,4-双(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基]哌啶-3-甲酸盐酸盐 | 860352-01-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩类
• 中文名称: (3R)-1-[4,4-双(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基]哌啶-3-甲酸盐酸盐
• 中文别名: 3-[(氨基羰基)氨基]-5-(3-氟苯基)-N-(3S)-3-哌啶基-2-噻吩羧胺
• 英文名称: AZD7762
• 英文别名: 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(3-fluorophenyl)-N-(3S)-3-piperidinyl-2-thiophenecarboxamide；3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-piperidin-3-yl]thiophene-2-carboxamide；5-(3'-fluorophenyl)-3-ureidothiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3''-ylamide；(S)-5-(3-fluorophenyl)-N-(piperidin-3-yl)-3-ureidothiophene-2-carboxamide；AZD 7762；AZD-7762
• CAS: 860352-01-8
• 化学式: C₁₇H₁₉FN₄O₂S
• 分子量: 362.428
• InChiKey: IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 沸点：
  547.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

AZD7762是一种有效的选择性Chk1抑制剂，在无细胞试验中IC50为5 nM，并且对Chk2同样有效。它对CAM、Yes、Fyn、Lyn、Hck和Lck的作用较弱。Phase 1。

体外研究

AZD7762是选择性Chk1抑制剂，通过与Chk1的ATP结合位点可逆结合而抑制cdc25C肽段的Chk1磷酸化，IC50为5 nM，Ki为3.6 nM。它能够诱导细胞周期停滞，EC50为0.620 μM，并且通过阻断cdc25A依赖chk1的降解和Cyclin A的激活，显著废除了Camptothecin诱导的G2期停滞，EC50为10 nM。300 nM AZD7762增强了Gemcitabine作用于SW620的抗癌活性，并且也增强了Topotecan作用于MDA-MB-231的抗癌活性，通过降低GI50值分别从24.1 nM和2.25 μM降到1.08 nM和0.15 μM。AZD7762对多种携带p53野生型、突变型、MDM2过表达或p14缺失的神经母细胞瘤细胞系也表现出作用，IC50范围为82.6 nM到505.9 nM。

靶点

• Chk1 (无细胞试验)：5 nM
• Chk2 (无细胞试验)：< 10 nM

体内研究

AZD7762以25 mg/kg的剂量单独作用于携带H460-DNp53和SW620移植瘤的小鼠，显示了较弱的抗癌活性。但是当与Gemcitabine(60 mg/kg)联用时处理这两种小鼠，则表现出强抗癌活性。AZD7762与Gemcitabine(10 mg/kg)联用作用于携带H460-DNp53移植瘤的大鼠，能够抑制肿瘤体积，并且这种效果存在剂量依赖性。AZD7762 (25 mg/kg)与Irinotecan (25或50 mg/kg) 联用作用于携带SW620移植瘤的小鼠，引起了所有肿瘤的完全消退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R)-1-[4,4-双(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基]哌啶-3-甲酸盐酸盐 、 富马酸 以 水 、 丙酮 为溶剂， 以96%的产率得到5-(3-fluorophenyl)-3-ureidothiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide hemi-fumarate
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF PREPARING SUBSTITUTED HETEROCYCLES
  [FR] PROCÉDÉS DESTINÉS À LA PRÉPARATION D'HÉTÉROCYCLES SUBSTITUÉS

  摘要：

  本公开涉及制备取代噻吩的方法，其对于治疗和预防癌症有用。还公开了由本公开方法制备的取代噻吩。

  公开号：

  WO2009133389A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-3-(2-Chloro-acetylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 盐酸 、 sodium methylate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 10.83h， 生成 (3R)-1-[4,4-双(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基]哌啶-3-甲酸盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  改进的收敛性合成AZD7762：多公斤级高度取代的噻吩的一锅构建。

  摘要：

  AZD7762的多公斤级合成已使用高度收敛的路线实现，该路线采用两个有效的伸缩序列生成关键中间体。氨基噻吩11由肉桂腈9以四步，一锅加成-消除-环化顺序形成，从而构建了具有所需API取代模式的三取代噻吩环。肉桂腈9是通过3-氟苯乙酮的精制而得到的。从手性哌啶5分离的5个阶段中，尿素官能团的生成以及随后的脱保护作用，以49％的收率提供AZD7762与第一代方法相比，收率提高了5倍，从而减少了原料负担并消除了以前对金属介导的偶联和色谱法的要求。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.6b00364

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• [EN] IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOPYRIMIDINE UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221100A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R3, R4, R6, and R7 are as defined herein.

  提供了一种具有以下结构式（IA）的化合物，或其药用盐，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中A，R3，R4，R6和R7如本文所定义。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017072662A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。