(4-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮 | 1351761-44-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 自噬性溶酶体(Autophagy)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (4-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
• 中文别名: [4-[[4-（乙基氨基）-5-（三氟甲基）-2-嘧啶基]氨基]-2-氟-5-甲氧基苯基]-4-吗啉基-甲酮；GNE7915抑制剂
• 英文名称: GNE-7915
• 英文别名: (4-((4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methoxyphenyl)(morpholino)methanone；[4-[[4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-fluoro-5-methoxyphenyl]-morpholin-4-ylmethanone
• CAS: 1351761-44-8
• 化学式: C₁₉H₂₁F₄N₅O₃
• 分子量: 443.401
• InChiKey: XCFLWTZSJYBCPF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  143 - 144°C
• 沸点：
  629.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.404±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  88.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GNE-7915 是一种强效的选择性和脑穿透性的 leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) 抑制剂，其 IC50 和 Ki 分别为 9 nM 和 1 nM。

体外研究

根据体外功能测试，GNE-7915 还是适度有效的 5-HT2B 拮抗剂。在人肝细胞中，GNE-7915 具有良好的药代动力学，并且表现出最小的代谢转化。

体内研究

在大鼠体内，GNE-7915 表现出优异的药代动力学性能，具有较长的半衰期、良好的口服利用率和高被动渗透性。通过腹腔注射或口服给予 GNE-7915 (50 毫克/千克)，可在携带人 LRRK2 G2019S 帕金森病突变体的大脑 BAC 转基因小鼠中实现浓度依赖性的 pLRRK2 基因沉默。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氟-4-硝基苯甲酸 在 水 、 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉 、 三乙胺 、 tin(ll) chloride 、 potassium hydroxide 、 zinc(II) chloride 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 64.5h， 生成 (4-((4-(乙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
  参考文献：
  名称：

  富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的故事

  摘要：

  在这里，我们提出了针对最近出现的富含亮氨酸的靶标重复激酶 2 (LRRK2) 的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 的合理设计和合成方法。选择了两种高效的、选择性的、脑穿透激酶抑制剂，并对其结构进行了适当的修饰，以组装出靶向大脑的 PROTAC。生物学数据显示强烈的激酶抑制作用和合成化合物进入细胞的能力。然而，关于靶蛋白降解的数据尚无定论。进一步讨论了目标低效降解的原因。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202000872

文献信息

• [EN] IMMUNOPHILIN BINDING AGENTS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE LIAISON À L'IMMUNOPHILINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2020163594A1

  公开（公告）日：2020-08-13

  Described herein, inter alia, are immunophilin binding compounds and methods of treating CNS diseases, including co-administering outside the CNS of a subject an anti-CNS disease drug and a compound described herein.

  本文描述了免疫蛋白结合化合物以及治疗中枢神经系统疾病的方法，包括在主体的中枢神经系统外联合给予一种抗中枢神经系统疾病药物和本文描述的化合物。
• AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS
  申请人：Baker-Glenn Charles

  公开号：US20110301141A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  Compounds of the formula I: or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein m, n. X, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined herein. Also disclosed are methods of making the compounds and using the compounds for treatment of diseases associated with LRRK2 receptor, such as Parkinson's disease.

  化合物的公式I：或其药用盐，其中m，n，X，R1，R2，R3，R5，R6和R7的定义如本文所述。还公开了制备这些化合物的方法以及将这些化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病，如帕金森病。
• Discovery of Highly Potent, Selective, and Brain-Penetrable Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Small Molecule Inhibitors
  作者：Anthony A. Estrada、Xingrong Liu、Charles Baker-Glenn、Alan Beresford、Daniel J. Burdick、Mark Chambers、Bryan K. Chan、Huifen Chen、Xiao Ding、Antonio G. DiPasquale、Sara L. Dominguez、Jennafer Dotson、Jason Drummond、Michael Flagella、Sean Flynn、Reina Fuji、Andrew Gill、Janet Gunzner-Toste、Seth F. Harris、Timothy P. Heffron、Tracy Kleinheinz、Donna W. Lee、Claire E. Le Pichon、Joseph P. Lyssikatos、Andrew D. Medhurst、John G. Moffat、Susmith Mukund、Kevin Nash、Kimberly Scearce-Levie、Zejuan Sheng、Daniel G. Shore、Thuy Tran、Naimisha Trivedi、Shumei Wang、Shuo Zhang、Xiaolin Zhang、Guiling Zhao、Haitao Zhu、Zachary K. Sweeney

  DOI：10.1021/jm301020q

  日期：2012.11.26

  There is a high demand for potent, selective, and brain-penetrant small molecule inhibitors of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) to test whether inhibition of LRRK2 kinase activity is a potentially viable treatment option for Parkinson’s disease patients. Herein we disclose the use of property and structure-based drug design for the optimization of highly ligand efficient aminopyrimidine lead compounds

  对于测试富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）的有效，选择性和脑穿透性小分子抑制剂的需求很高，以测试抑制LRRK2激酶活性对于帕金森氏病患者是否可能是可行的治疗选择。本文中，我们公开了使用基于性质和结构的药物设计来优化高度配体有效的氨基嘧啶前导化合物。高通量体内啮齿动物盒药代动力学研究使得能够快速验证体内外相关性。以这些数据为指导，建立了最佳设计参数。将这些指导原则有效地整合到我们的分子设计过程中，导致发现了小分子抑制剂，例如GNE-7915（18）和19，它具有LRRK2细胞效能，广泛的激酶选择性，代谢稳定性和跨多个物种的大脑渗透的理想平衡。地位GNE-7915为啮齿动物和较高的品种毒性研究，使风险评估的早期发展。
• [EN] FLUORINE-18 AND CARBON-11 LABELED RADIOLIGANDS FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) IMAGING FOR LRRK2<br/>[FR] RADIOLIGANDS MARQUÉS PAR LE FLUOR 18 ET LE CARBONE 11 POUR UNE IMAGERIE PAR TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS (PET) POUR LRRK2
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2013079496A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  A method for positron emission tomography (PET) imaging of LRRK2 in the tissue of a subject, the method comprising: administering a compound of formula (I), formula (II) or formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the subject, wherein the compound includes at least one C11 or F18 label thereon; allowing the compound to penetrate into the tissue of the subject; and collecting a PET image of the CNS or brain tissue of the subject.

  一种用于正电子发射断层扫描（PET）成像受试者组织中的LRRK2的方法，包括：向受试者注射式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物上至少有一个C11或F18标记；让该化合物渗透到受试者的组织中；并收集受试者中枢神经系统或脑组织的PET图像。
• [EN] AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOPYRIMIDINE AU TITRE DE MODULATEURS DE LRRK2
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2011151360A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  Compounds of the formula I: or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein m, n. X, R1, R2, R3, R5, R6 and R7 are as defined herein. Also disclosed are methods of making the compounds and using the compounds for treatment of diseases associated with LRRK2 receptor, such as Parkinson's disease.

  公式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m，n，X，R1，R2，R3，R5，R6和R7的定义如本文所述。还披露了制备这些化合物的方法，并使用这些化合物治疗与LRRK2受体相关的疾病，如帕金森病。