自噬性溶酶体(Autophagy)

自噬（autophagy）是一种细胞内降解途径，涉及将受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化和降解。这一过程在生物进化中具有保守性，从酵母细胞延伸至植物细胞乃至哺乳动物，其许多调节因子存在于多种生物中。

自噬主要包括三种方式：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）及分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）。巨自噬是指细胞质中的物质通过形成小泡的方式被转运至溶酶体进行降解，用于处理老化或损坏的细胞器和蛋白质。微自噬则是由溶酶体直接吞咽并降解细胞内容物的过程。分子伴侣介导的自噬则涉及可溶性蛋白直接经分子伴侣进入溶酶体被降解。

正常生理状态下，自噬有助于维持细胞稳态；在应激条件下，它防止有毒或致癌损伤蛋白质和细胞器积累，抑制细胞癌变（Reggiori F, 2002; Shintani T, 2004）。

自噬过程分为四个阶段：首先，自噬膜（phagophore）的形成标志着自噬起始；随后，自噬体不断扩张并包裹需降解的内容物，最终封闭成为球状结构。形成的自噬体会与吞噬泡、吞饮泡和内含体融合生成溶酶体和内含体，最后，自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体，在此过程中内容物被降解为氨基酸、脂肪酸等原料供细胞再利用。

TOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，调控细胞周期、生长及增殖。通常情况下，TOR通过抑制自噬起始分子Atg1的活性来控制自噬发生。在哺乳动物中，TOR的同源物mTOR处于激活状态，磷酸化抑制自噬起始分子ULK1的功能，从而抑制自噬的发生。mTOR能够形成两种复合物：TORC1和TORC2。TORC1包括mTOR、mLST8、PRAS40和Raptor；而Raptor对雷帕霉素敏感，常用于研究自噬，通过特异抑制mTORC1活性来诱发自噬。mTORC2则涉及磷酸化Akt（蛋白激酶B）和PKC（蛋白激酶C），参与调节细胞骨架形成。

AMPK是一种感知能量状态并调控代谢的蛋白激酶，在自噬调控中也扮演重要角色。在低ATP水平情况下，如饥饿或缺氧，AMPK激活并通过抑制TSC1/2对Rheb的抑制来最终抑制mTOR活性，诱导细胞自噬的发生；此外，AMPK还能直接磷酸化并抑制Raptor活性，导致mTORC1活性下降。

TSC1/2整合来自PI3K-AKT和Raf-1-MEK1/2-ERK1/2的信号传递至mTORC1。生长因子等刺激激活Akt，使其磷酸化TSC2并抑制其与TSC1结合，进而激活Rheb-mTORC1复合物，对自噬发生产生抑制作用（Meijer AJ, 2004; Liang XH, 1999; Paglin S, 2001）。