(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-1-基]苯基]丙烯酸 | 1639042-08-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 中文名称: (E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-1-基]苯基]丙烯酸
• 英文名称: AZD9496
• 英文别名: (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic acid；(E)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid；Azd-9496
• CAS: 1639042-08-2
• 化学式: C₂₅H₂₅F₃N₂O₂
• 分子量: 442.481
• InChiKey: DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N

物化性质

• 沸点：
  541.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.286±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  56.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AZD9496是一种口服的雌激素受体抑制剂，在临床肿瘤模型中能够阻止ER阳性以及携带ESR1突变的乳腺肿瘤的生长。

靶点

Target	Value
estrogen receptor

体外研究

AZD9496对ERα和ERβ两个亚型的结合能力均等，都在皮摩尔范围内。在体外实验中，AZD9496可以直接靶向ERα并下调ERα表达水平。体内和体外实验表明，AZD9496能够拮抗并下调ER突变体。其对ERα的结合、下调、拮抗的IC50分别为0.82、0.14、0.28纳摩尔。

体内研究

AZD9496在多种动物中具有较高的口服生物利用率（大鼠、小鼠和狗中的口服生物利用率分别为63%、91%和74%），且其血容量和清除率较低（尤其在小鼠中清除率较高）。在人类血浆中，AZD9496的游离浓度为0.15%，是fulvestrant的五倍。AZD9496是一种有效的口服乳腺肿瘤生长抑制剂，在耐药性雌激素剥夺的ER+动物模型中，与PI3K通路、CDK4/6抑制剂联用时可导致肿瘤消退，并引起PR蛋白剂量依赖性的降低。目前，AZD9496正处于临床试验I期阶段。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-1-基]苯基]丙烯酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 硼烷四氢呋喃络合物 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)allyl acetate
  参考文献：
  名称：

  烯丙基乙酸酯与胺的铱催化反应中的氢化胺化与烯丙基胺化：1,3-氨基醇通过酯定向区域选择性

  摘要：

  在中性 dppf 改性的铱催化剂和 Cs2CO3 存在下，线性烯丙基乙酸酯与伯胺反应形成具有完全 1,3-区域选择性的加氢胺化产物。包括氘标记研究在内的集体数据证实了一种催化机制，该机制涉及快速、可逆的醋酸盐导向氨基环化，内球/外球交叉，然后是由胺介导的限制营业额的原脱金属。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b05683
• 作为产物：
  描述：

  (R)-alpha-甲基色胺 在 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-1-基]苯基]丙烯酸
  参考文献：
  名称：

  （E）-3-（3,5-Difluoro-4-（（1 R，3 R）-2-（2-fluoro-2-methylpropyl）-3-methyl-2,3的新型结合基序的优化，4,9-四氢-1 H-吡啶并[3,4- b ]吲哚-1-基）苯基）丙烯酸（AZD9496），有效且可口服的选择性雌激素受体下调剂和拮抗剂

  摘要：

  描述了具有与肌内SERD氟维司群同等效力和临床前药理作用的口服生物利用型选择性雌激素受体下调剂（SERD）的发现。定向筛选确定了1-芳基-2,3,4,9-四氢-1 H-吡啶并[3,4- b ]吲哚基序为新型的药物样ER配体。借助于与ER构建体结合的新型配体的晶体结构，药物化学迭代导致（E）-3-（3,5-difluoro-4-（（1 R，3 R）-2-（2-fluoro-2 -甲基丙基）-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1 H-吡啶基[3,4- b ]吲哚-1-基）苯基）丙烯酸（30b（AZD9496），这是一项临床前物种具有较高口服生物利用度的临床候选药物，目前正在治疗晚期雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌的I期临床试验中进行评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00984

文献信息

• Compounds and Their Use in Treating Cancer
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US20190194190A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The specification generally relates to compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, where R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Linker, X, Y, A, G, D and E have any of the meanings defined herein. This specification also relates to the use of such compounds and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof in methods of treatment of the human or animal body, for example in prevention or treatment of cancer. This specification also relates to processes and intermediate compounds involved in the preparation of such compounds and to pharmaceutical compositions containing them.

  本说明书一般涉及公式(I)的化合物： 以及药学上可接受的盐和前药，其中R1、R4、R5、R6、R7、Linker、X、Y、A、G、D和E具有此处定义的任何含义。本说明书还涉及将此类化合物以及药学上可接受的盐和前药用于治疗人体或动物体的方法，例如用于预防或治疗癌症。本说明书还涉及制备此类化合物涉及的工艺和中间化合物，以及含有它们的药物组合物。
• [EN] METHODS FOR PREPARING ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018065501A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  The subject matter described herein is directed to methods of preparing certain antibody-drug conjugates (ADCs) wherein the antibody is linked to the drug through a linker, wherein the drug contains a heteroaryl group having a secondary nitrogen, and the linker is attached to the drug via the secondary nitrogen. The resulting conjugates are useful in treating various diseases and conditions.

  本文描述的主题是关于制备特定抗体药物结合物（ADCs）的方法，其中抗体通过连接剂与药物相连，药物含有具有次级氮的杂芳基团，并且连接剂通过次级氮连接到药物上。所得的结合物在治疗各种疾病和症状方面具有用途。
• CHEMICAL COMPOUNDS
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：US20140357661A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The invention concerns compounds of Formula (I) or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R 1 to R 5 have any of the meanings defined hereinbefore in the description: processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of cell proliferative disorders.

  该发明涉及公式（I）的化合物或其药用盐，其中R1至R5具有在描述中定义的任何含义：它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗细胞增殖性疾病中的用途。
• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2014191726A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The invention concerns compounds of Formula (I) or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R1 to R5 have any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of cell proliferative disorders.

  该发明涉及式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1至R5具有在描述中定义的任何含义；其制备过程，含有它们的制药组合物以及它们在治疗细胞增殖性疾病中的应用。
• Chemical compounds
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：US09155727B2

  公开（公告）日：2015-10-13

  The invention concerns compounds of Formula (I) or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R1 to R5 have any of the meanings defined hereinbefore in the description: processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of cell proliferative disorders.

  本发明涉及公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1至R5具有本说明书中定义的任何含义：它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗细胞增殖性疾病中的用途。