(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸 | 1012341-48-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸
• 中文别名: （R,E）-5-（[1,1'-联苯]-4-基）-4-（（叔丁氧羰基）氨基）-2-甲基-2-戊烯酸；(2E,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸；(2E,4R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸；5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊-2-烯酸；(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；(R)-5-[1,1'-联苯]-4-基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-(2E,4R)-2-戊烯酸；(R,E)-5-((1,1'-联苯)-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸；(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸)；LCZ696中间体 7
• 英文名称: (R,E)-5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methyl-2-pentenoic acid
• 英文别名: (2E,4R)-5-(1,1'-biphenyl-4-yl)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-methylpent-2-enoic acid；(R,E)-5-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methylpent-2-enoic acid；(E,4R)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pent-2-enoic acid
• CAS: 1012341-48-8
• 化学式: C₂₃H₂₇NO₄
• 分子量: 381.472
• InChiKey: JXTNUXJSXXIIFE-VISDOYDDSA-N

物化性质

• 熔点：
  188 - 191°C
• 沸点：
  595.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.132±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  2.2-3.6 at 25℃ and pH2.5-7

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：室温、干燥密封

制备方法与用途

(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸主要用于制药行业作为重要中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸 在 氯化亚砜 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 醋酸异丙酯 为溶剂， 80.0 ℃ 、3.0 MPa 条件下， 反应 30.0h， 生成 沙库巴曲
  参考文献：
  名称：

  一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种沙库必曲缬沙坦钠的制备方法，属于医药化学领域，所述制备方法以化合物S309A03为原料，通过氢化反应生成化合物BPA08，化合物BPA08在乙醇中反应生成化合物SAC01,化合物SAC01与丁二酸酐反应生成化合物SAC02，任选地，化合物SAC02与氢氧化钠反应生成化合物SAC03，化合物SAC03与氯化钙反应生成化合物SAC04；化合物SAC04经过用酸处理得到化合物YJX01，化合物YJX01在单一溶剂中和氢氧化钠存在下与VST反应，制备得到化合物YJX02。本发明的制备方法操作简单，减少工艺所需时间，使得工艺路线的总收率大大提高，获得了预料不到的技术效果，该制备方法使工艺中的杂质得到去除，并获得纯度较高的产品。工艺条件温和，原料易得，适用于工业放大。

  公开号：

  CN112574132A
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯 在 甲醇 、 sodium hypochlorite 、 sodium tetrahydroborate 、 乙醇 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 (R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸
  参考文献：
  名称：

  一种AHU377钙盐的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种AHU377钙盐的合成方法，将4‑溴‑D‑苯丙氨酸与氯化亚砜反应，所得的4‑溴‑D‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐与BOC酸酐反应后，再与苯基溴化镁反应得到的 N‑叔丁基氧基羰基‑氨基‑4,4‑联苯‑R‑丙氨酸甲酯，其与硼氢化钠反应后，再与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦反应得 (4R)‑5‑[1,1'‑联苯]‑4‑基‑4‑[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯，再与氢氧化锂反应，加氢催化后与氯化亚砜反应得到(2R,4S)‑5‑([1,1‑联苯基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐，再将其与氯化钙和丁二酸酐搅拌反应得到本产品。步骤相对简单，反应条件比较温和，纯度高，收率高。

  公开号：

  CN108299226A

文献信息

• NEW PROCESS
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARMACEUTICAL CO., LTD

  公开号：US20150210632A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The invention relates to a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ-amino-δ-biphenyl-α-methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  本发明涉及一种新的手性选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• [EN] NEW PROCESS<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARM CO LTD

  公开号：WO2014032627A1

  公开（公告）日：2014-03-06

  Provided is a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ -amino- δ -biphenyl- a -methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  提供了一种新的对映选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• 一种沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中 间体沙库比曲钙的制备方法
  申请人：成都苑东生物制药股份有限公司

  公开号：CN108373423B

  公开（公告）日：2020-10-23

  本发明涉及一种沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中间体沙库比曲钙的制备方法。本发明提供的沙库比曲钙的制备方法，采用(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯基]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑戊‑2‑烯酸经氢化、酯化、酰化反应，得到沙库比曲钙，本发明提供的制备方法操作简便、成本低、适合工业生产。
• 一种LCZ-696关键中间体的制备方法
  申请人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司

  公开号：CN106431993B

  公开（公告）日：2018-10-30

  本发明涉及一种LCZ‑696关键中间体的制备方法；目的是提供一种收率高、纯度高、对生产设备要求低、便于工业化生产的LCZ‑696关键中间体的新制备方法。将NaHCO3加入水中搅拌溶清，将NaHCO3水溶液降温最终恒温至10‑20℃，向其中滴加入NaClO溶液；将醋酸异丙酯、化合物I、NaBr依次加入到反应釜中，20‑35℃搅拌20‑40min充分溶解后，加入TEMPO；将NaHCO3‑NaClO水溶液快速滴加到化合物Ⅰ‑NaBr‑TEMPO醋酸异丙酯溶液中反应，提纯化合物II然后制备化合物IV。本发明的有益效果是：使得化合物Ⅳ的收率由现有技术的50％左右提高至80％以上，并且降低了杂质的含量，制备的产品纯度达到99.0％以上，可直接用于下步反应无需提纯。此外，反应温度可控制在10‑35℃范围内，降低了对工业设备及操作时间的要求，大大利于工业化生产。
• Optimization and process improvement for LCZ696 by employing quality by design (QbD) principles
  作者：Zhijun Chen、Hailong Wang、Shuming Wu、Jian Wang、Chenxia Zhang、Hua Yang、Zhongqing Wang

  DOI：10.1016/j.tet.2020.131558

  日期：2020.11

  Efforts toward optimization and improvement for the synthesis of LCZ696 employing design of experiment (DoE) principles are described. By increasing the purity of intermediates and mitigating impurity risk during each step, a telescoped process was developed via removal of isolation of intermediates with the overall yield increased by 28.5% from 45.3% to 73.8%. And the whole production cycle was also

  描述了采用实验设计（DoE）原理优化和改进LCZ696合成的努力。通过提高中间体的纯度并降低每个步骤中的杂质风险，通过去除中间体的分离作用开发了一种伸缩方法，其总收率从45.3％增至73.8％，增幅为28.5％。整个生产周期也从12天缩短为7天，简化了操作并恢复了过程的绿色。同时，对相应的杂质分布进行了详细研究并充分记录。