(S)-2-[(羟基氨基)甲基]-5,6-二甲基-4-(4-吡啶-4-基氧苯基)磺酰基吗啉-3-硫酮 | 192329-42-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: (S)-2-[(羟基氨基)甲基]-5,6-二甲基-4-(4-吡啶-4-基氧苯基)磺酰基吗啉-3-硫酮
• 中文别名: 普马司他
• 英文名称: prinomastat
• 英文别名: (3S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)sulfonylthiomorpholine-3-carboxamide
• CAS: 192329-42-3
• 化学式: C₁₈H₂₁N₃O₅S₂
• 分子量: 423.514
• InChiKey: YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 熔点：
  149.8°
• 密度：
  1.377±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在水中的溶解度为15mg/mL（澄清溶液）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

Prinomastat (AG3340) 是一种广谱且有效的口服活性金属蛋白酶（MMP）抑制剂，对 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 的 IC50 分别为 79 nM、6.3 nM 和 5.0 nM。Prinomastat 抑制 MMP-2、MMP-3 和 MMP-9 的 Ki 值分别为 0.05 nM、0.3 nM 和 0.26 nM，并能穿过血脑屏障，显示其抗肿瘤活性。

靶点

MMP-9	5 nM (IC50)
MMP-9	0.26 nM (Ki)
MMP-2	0.05 nM (Ki)
MMP-1	79 nM (IC50)
MMP-3	6.3 nM (IC50)
MMP-3	0.3 nM (Ki)

体外研究

Prinomastat（AG3340，浓度范围为 0.1-1 μg/mL，在 C57MG/Wnt1 细胞中培养 4 天）抑制了 Wnt1 引起的 MMP-3 生产。Prinomastat 还逆转了 Wnt1 引起的 EMT 和 β-catenin 转录活性。

共培养 L/Wnt3a 细胞和 CT7 细胞会增加 CT7 细胞中的 Topflash 活性，而将 L/Wnt3a 细胞、MMP-3 过表达的 C57MG 细胞与 CT7 细胞共培养时，CT7 细胞中的 Topflash 活性显著增强。这些效应都被 Prinomastat 抑制。

Prinomastat 通过抑制 C57MG/Wnt1 细胞进入 S 期，减少了 cyclin D1 的表达和 Erk1/2 磷酸化。进一步的研究发现，Prinomastat 还抑制了 Wnt1 引起的细胞迁移，在体外伤口愈合实验中表现显著。

Western Blot 分析

• 细胞系：C57MG/Wnt1 细胞
• 浓度：0.1 μg/mL, 1 μg/mL
• 培养时间：4 天
• 结果：C57MG/Wnt1 细胞中 MMP-3 促进子活性显著下降

体内研究

在人纤维肉瘤小鼠模型（HT1080）中，从肿瘤接种后的第 3 至第 6 天开始，每天以 50 mg/kg/day 的剂量进行皮下注射治疗，连续治疗 14-16 天。Prinomastat 能很好地被动物耐受，没有体重下降或其他不良反应，并表现出良好的抗肿瘤生长作用，其半衰期为 1.6 小时。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-2-酮,6-丁基-7-羟基-8,9-二(1-甲基乙氧基)- 以70的产率得到(S)-2-[(羟基氨基)甲基]-5,6-二甲基-4-(4-吡啶-4-基氧苯基)磺酰基吗啉-3-硫酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] METALLOPROTEINASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR PHARMACEUTICAL USES, AND METHODS AND INTERMEDIATES USEFUL FOR THEIR PREPARATION
  [FR] INHIBITEURS DE METALLOPROTEINASES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CES INHIBITEURS ET LEURS UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES, ET PROCEDES ET INTERMEDIAIRES SERVANT A LEUR PREPARATION

  摘要：

  本发明涉及式（1）的化合物，其中：Z为O或S；V为二价基团，与C*和N一起形成一个具有六个环原子的环，其中除C*和N之外的每个环原子独立地未取代或被适当取代物取代，且其中至少一个其他环原子是从O、N和S中选择的杂原子，其余为碳原子；Ar为芳基或杂芳基；以及其药学上可接受的前药、盐和溶剂化物。本发明还涉及这些化合物的药学上可接受的前药、盐和溶剂化物。本发明还涉及通过给予式（1）的化合物或其前药、盐或溶剂化物来抑制金属蛋白酶活性的方法。本发明还涉及包含这些化合物、前药、盐和溶剂化物的有效量的药物组合物。本发明还涉及用于制备这些化合物、前药、盐和溶剂化物的有用方法和中间体。

  公开号：

  WO1997020824A1

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• Heterocyclic Compounds as MEK Inhibitors
  申请人：Chikkanna Dinesh

  公开号：US20090275606A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts. These compounds can act as potential MEK inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases, like cancer and inflammation. The present invention also reveals methods of preparation thereof.

  本发明涉及公式I的化合物和药用盐。这些化合物可以作为潜在的MEK抑制剂，用于治疗癌症和炎症等过度增殖性疾病。本发明还揭示了其制备方法。
• [EN] AZOLE COMPOUNDS AS PIM INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS D'AZOLE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES PIM
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2012129338A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  The invention relates to bicyclic compounds of formulas I and Ia, and salts thereof. In some embodiments, the invention relates to inhibitors or modulators of Pim-1 and/or Pim-2, and/or Pim-3 protein kinase activity or enzyme function. In still further embodiments, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising compounds disclosed herein, and their use in the prevention and treatment of Pim kinase related conditions and diseases, preferably cancer.

  该发明涉及公式I和Ia的双环化合物及其盐。在某些实施例中，该发明涉及Pim-1和/或Pim-2和/或Pim-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在更进一步的实施例中，该发明涉及包含本文所披露的化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗Pim激酶相关疾病和病症，尤其是癌症中的用途。
• ANTI-B7-H3 ANTIBODIES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20170355769A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  The invention relates to B7 homology 3 protein (B7-H3) antibodies and antibody drug conjugates (ADCs), including compositions and methods of using said antibodies and ADCs.

  这项发明涉及B7同源物3蛋白（B7-H3）抗体和抗体药物结合物（ADCs），包括使用所述抗体和ADCs的组合物和方法。
• [EN] COMPOUNDS THAT INHIBIT MCL-1 PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBANT LA PROTÉINE MCL-1
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2018183418A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are myeloid cell leukemia 1 protein (Mcl-1) inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (I), or a stereoisomer thereof; and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing the compounds. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases or conditions, such as cancer.

  本文提供了髓样细胞白血病1蛋白（Mcl-1）抑制剂，其制备方法，相关的药物组合物，以及使用这些物质的方法。例如，本文提供了化合物的化学式（I）或其立体异构体；以及这些化合物的药用盐和含有这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗癌症等疾病或症状。