异噻氟定 | 960527-22-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 异噻氟定
• 英文名称: NZ-4
• 英文别名: Isothiafludine；N-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-(2-methylpropyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide
• CAS: 960527-22-4
• 化学式: C₁₈H₁₈FN₃OS₂
• 分子量: 375.491
• InChiKey: DPHPCLGZSLZAGL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.287±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

异硫氟啶(NZ-4)是一种新型HBV衣壳组装抑制剂，通过阻断前基因组RNA衣壳化来抑制HBV复制。它能在HepG2.2.15细胞中抑制HBV的复制，IC50值为1.33 μM，并且对各种耐药HBV突变体（包括3TC/ETV双重抗性和ADV抗性HBV突变体）表现出活性。此外，它还浓度依赖地减少衣壳化的HBV pgRNA，导致HepG2.2.15细胞中复制缺陷型衣壳的组装。在口服给药后，NZ-4还能抑制感染DHBV的鸭中的DHBV DNA复制。目前，异硫氟啶正在开展HBV感染的一期临床试验。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-(hydroxyimino)-5-methyl-3-oxohexanoate 在 劳森试剂 、 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 5.34h， 生成 异噻氟定
  参考文献：
  名称：

  设计，面向多样性的合成和作为非核苷HBV衣壳蛋白抑制剂的新型杂环衍生物的生物学评估。

  摘要：

  衣壳装配是乙肝病毒（HBV）寿命的重要阶段，也是抗HBV药物发现和开发的重要目标。在本文中，我们使用基于支架跳跃，生物等位基因和药效团杂交的策略设计和合成了六个系列的各种杂环衍生物（吡唑，噻唑，吡嗪，嘧啶和吡啶），并筛选了体外抗HBV非核苷活性。候选药物NZ-4和AT-130用作先导化合物。与先导化合物NZ-4相比，几种化合物具有突出的抗HBV活性，阳性药物拉米夫定，尤其是化合物II-8b，具有最突出的抗HBV DNA复制活性（IC 50 = 2.2±1.1μM）。还化合物IV-8eVII-5b和VII-5b分别显示出最佳的体外抗HBsAg分泌（IC 50 = 3.8±0.7μM，CC 50 > 100μM）和抗HBeAg分泌（IC 50 = 9.7±2.8μM，CC 50 > 100μM）。此外，II-8b可以以良好的亲和常数（K D = 60.0μM）与HBV衣壳蛋白相互作用，这与先导化合物NZ-4（K

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112495

文献信息

• HETEROCYCLIC NON-NUCLEOSIDE COMPOUNDS, THEIR PEPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND THEIR USE AS ANTIVIRAL AGENTS
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP2030974A1

  公开（公告）日：2009-03-04

  The invention relates a kind of antiviral agents, more concretely, relates to a kind of heterocyclic non-nucleoside compounds with the following structures, their preparation and pharmaceutical compositions including the compounds. The said compounds can be used as antiviral agents and as medicaments for treating diseases such as hepatitis B, influenza, herpes, HIV and so on.

  本发明涉及一种抗病毒剂，更具体地，涉及一种具有以下结构的杂环非核苷类化合物，以及它们的制备和包括这些化合物的药物组合物。所述化合物可用作抗病毒剂，以及用于治疗乙型肝炎、流感、疱疹、人类免疫缺陷病毒等疾病的药物。
• Hepatitis B core protein allosteric modulators
  申请人：Indiana University Research and Technology Corporation

  公开号：US10183936B2

  公开（公告）日：2019-01-22

  The present disclosure provides, in part, compounds having allosteric effector properties against Hepatitis B virus Cp. Also provided herein are methods of treating viral infections, such as hepatitis B, comprising administering to a patient in need thereof a disclosed compound.

  本公开内容部分提供了对乙型肝炎病毒 Cp 具有异生效应特性的化合物。本文还提供了治疗病毒感染（如乙型肝炎）的方法，包括向有需要的患者施用所公开的化合物。
• Hepatitis B core protein modulators
  申请人：Assembly Biosciences, Inc.

  公开号：US10377748B2

  公开（公告）日：2019-08-13

  The present disclosure provides, in part, compounds having allosteric effector properties against Hepatitis B virus Cp. Also provided herein are methods of treating viral infections, such as hepatitis B, comprising administering to a patient in need thereof a disclosed compound.

  本公开内容部分提供了对乙型肝炎病毒 Cp 具有异生效应特性的化合物。本文还提供了治疗病毒感染（如乙型肝炎）的方法，包括向有需要的患者施用所公开的化合物。
• Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
  申请人：Assembly Biosciences, Inc.

  公开号：US11078170B2

  公开（公告）日：2021-08-03

  The present disclosure provides, in part, cyclic sulfamide compounds, and pharmaceutical compositions thereof, useful as modulators of Hepatitis B (HBV) core protein, and methods of treating Hepatitis B (HBV) infection.

  本公开部分提供了可用作乙型肝炎（HBV）核心蛋白调节剂的环状硫酰胺化合物及其药物组合物，以及治疗乙型肝炎（HBV）感染的方法。
• THIAZOLE NON-NUCLEOSIDE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND THEIR USE AS ANTIVIRAL AGENTS
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP2030974B1

  公开（公告）日：2016-02-17