(S)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤 | 147127-19-3

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: (S)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤
• 中文别名: ({[(2S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基]氧代}甲基)膦酸；泰诺福韦对映体
• 英文名称: (S)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine
• 英文别名: (S)-9-(2-phosphonomethoxypropyl)adenine；tenofovir；(S)-(((1-(6-Amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid；[(2S)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethylphosphonic acid
• CAS: 147127-19-3
• 化学式: C₉H₁₄N₅O₄P
• 分子量: 287.215
• InChiKey: SGOIRFVFHAKUTI-LURJTMIESA-N

物化性质

• 熔点：
  >260°C (dec.)
• 沸点：
  616.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.79±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（少许）、甲醇（少许）、水（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.6
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H317,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

(S)-Tenofovir ((S)-GS 1278)，即(-)-Tenofovir，是Tenofovir的低活性S型异构体。Tenofovir是一种核苷酸逆转录酶抑制剂（nucleotide reverse transcriptase inhibitor），适用于HIV和慢性乙型肝炎（Hepatitis B；HBV）的研究。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤	(R)-9-(2-hydroxypropyl)adenine	14047-28-0	C8H11N5O	193.208
  (S)-1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)丙烷-2-醇	(S)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl) propan-2-ol	14047-27-9	C8H11N5O	193.208
  ——	(S)-9-(2-hydroxypropyl)-N6-benzoyladenine	160616-43-3	C15H15N5O2	297.316

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  替诺福韦艾拉酚胺中间体1	tenofovir monophenyl ester	379270-35-6	C15H18N5O4P	363.313

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 45.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  "Abbreviated" NAD+ Analogues Containinga Phosphonate Function

  摘要：

  使用带有阴离子磷酸酯功能的“缩写”NAD⁺类似物作为腺嘌呤和烟酰胺基团之间的连接部分，通过多步合成使用Zincke反应在最后一步制备了9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤 2-(3-氨甲基吡啶)乙酯（1a）、(R)-和(S)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤 2-(3-氨甲基吡啶)乙酯（1b和1c）、(RS)-9-(3-羟基-2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤 2-(3-氨甲基吡啶)乙酯（1d），以及(S)-和(R)-1-[3-(腺嘌呤-9-基)-2-磷酸甲氧基丙基]-3-氨甲基吡啶（2a和2b）。

  DOI：

  10.1135/cccc19961538
• 作为产物：
  描述：

  在 三甲基溴硅烷 、 sodium methylate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 (S)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Enantiomeric N-(2-Phosphonomethoxypropyl) Derivatives of Purine and Pyrimidine Bases. I. The Stepwise Approach

  摘要：

  (R)和(S)-N-(2-磷酸甲氧基丙基)嘌呤和嘧啶碱（PMP衍生物）对逆转录病毒表现出非常高的活性。本文描述了对映异构体9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤（I和XXVII）、9-(2-磷酸甲氧基丙基)-2,6-二氨基嘌呤（II和XXXI）、9-(2-磷酸甲氧基丙基)鸟嘌呤（III和XXIX）和1-(R)-(2-磷酸甲氧基丙基)胞嘧啶（XIX）的合成，方法是用双(2-丙基) p-甲苯磺酰氧甲基膦酸酯（X）烷基化对应碱的N保护N-(2-羟基丙基)衍生物，然后逐步去保护中间体的N和O。关键中间体，N-(2-羟基丙基)衍生物IX和XXV，是通过将适当的杂环碱与(R)-或(S)-2-(2-四氢吡喃氧基)丙基 p-甲苯磺酸酯（VII或XXIII）烷基化，并酸水解得到的N-[2-(2-四氢吡喃氧基)丙基]衍生物VIII和XXII。手性合成物是通过对(R)-或(S)-2-(2-四氢吡喃氧基)丙醇（VI或XXI）进行对烯基化制备的，这些化合物可通过还原对映异构烷基2-O-四氢吡喃基乳酸酯V和XXI与双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠反应得到。这种方法用于合成胞嘧啶、腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物，而从鸟嘌呤衍生物制备的化合物则是通过2-氨基-6-氯嘌呤中间体的水解制备的。胞嘧啶衍生物IXe也是通过对4-甲氧基-2-嘧啶酮的烷基化后接着中间体IXf的氨解合成的。

  DOI：

  10.1135/cccc19951196

文献信息

• Synthesis of Enantiomeric N-(2-Phosphonomethoxypropyl) Derivatives of Purine and Pyrimidine Bases. II. The Synthon Approach
  作者：Antonín Holý、Hana Dvořáková、Milena Masojídková

  DOI：10.1135/cccc19951390

  日期：——

  Another approach to (R)- and (S)-N-(2-phosphonomethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine bases (PMP derivatives) I and II is described, consisting in alkylation of the heterocyclic base with (R)- and (S)-2-[bis(2-propyl)phosphonylmethoxy]propyl p-toluenesulfonates (X and XVIII) followed by transsilylation of the intermediary N-[2-bis(2-propyl)phosphonylmethoxypropyl] derivatives XI and XIX. The key intermediates X and XVIII were obtained from 1-benzyloxypropanols VI and XIV by two routes: (i) condensation with bis(2-propyl) p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate (XIII), hydrogenolysis of the obtained 1-benzyloxy-2-bis(2-propyl)phosphonylmethoxypropanes VIII and XVI over Pd/C to 2-bis(2-propyl)phosphonylmethoxypropanols IX and XVII and tosylation of the latter or (ii) chloromethylation of compounds VI and XIV and subsequent reaction of the chloromethyl ethers VII and XV with tris(2-propyl) phosphite and further processing of the benzyl ethers VIII and XVI analogous to the enantiomeric propanols IX and XVII. This approach was used for the synthesis of derivatives of adenine (Ia, IIa), 2,6-diaminopurine (Ib, IIb) and 3-deazaadenine (Ic, IIc). Their guanine counterparts Ie and IIe were prepared by hydrolysis of 2-amino-6-chloropurine intermediates XId and XIXd. 6-Chloropurine was converted into diester XIi by reaction with tosylate X, which on reaction with thiourea and subsequent ester cleavage afforded the 6-thiopurine derivative Ij. Analogously, 2-amino-6-chloropurine derivative XId reacted with thiourea to give 9-(R)-(2-phosphonomethoxypropyl)-2-thioguanine (If), or with dimethylamine under formation of (2-phosphonomethoxypropyl)-2-amino-6-dimethylaminopurine (Ig). Hydrogenolysis of compound XId gave 9-(R)-(2-phosphonomethoxypropyl)-2-aminopurine (Ik). Hydrolytic deamination of adenine derivatives Ia and IIa led to enantiomeric (2-phosphonomethoxypropyl)hypoxanthines Ih and IIh.

  描述了另一种合成嘧啶和嘌呤碱基的(R)和(S)-N-(2-磷酸甲氧丙基)衍生物（PMP衍生物）I和II的方法，包括用(R)和(S)-2-[双(2-丙基)磷酸甲氧基]丙基p-甲苯磺酸酯(X和XVIII)烷基化杂环碱基，然后通过中间体N-[2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙基]衍生物XI和XIX的转硅基化来制备。关键的中间体X和XVIII是从1-苄氧基丙醇VI和XIV通过两种途径获得的：（i）与双(2-丙基)p-甲苯磺酰氧甲基磷酸酯(XIII)缩合，氢解得到1-苄氧基-2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙烷VIII和XVI，再经Pd/C转化为2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙醇IX和XVII，然后对后者进行对甲苯磺酸基化或（ii）氯甲基化化合物VI和XIV，随后氯甲醚VII和XV与三(2-丙基)磷酸酯反应，进一步处理苄醚VIII和XVI类似对映体丙醇IX和XVII。这种方法被用于合成腺嘌呤(Ia，IIa)、2,6-二氨基嘌呤(Ib，IIb)和3-去氧腺嘌呤(Ic，IIc)的衍生物。它们的鸟嘌呤对应物Ie和IIe通过水解2-氨基-6-氯嘌呤中间体XId和XIXd制备。6-氯嘌呤通过与甲苯磺酸酯X反应转化为二酯XIi，再与硫脲反应并进行酯解得到6-硫嘌呤衍生物Ij。类似地，2-氨基-6-氯嘌呤衍生物XId与硫脲反应得到9-(R)-(2-磷酸甲氧丙基)-2-硫鸟嘌呤(If)，或与二甲胺反应形成(2-磷酸甲氧丙基)-2-氨基-6-二甲胺嘌呤(Ig)。化合物XId的氢解得到9-(R)-(2-磷酸甲氧丙基)-2-氨基嘌呤(Ik)。腺嘌呤衍生物Ia和IIa的水解脱氨基反应得到对映的(2-磷酸甲氧丙基)次黄嘌呤Ih和IIh。
• The introduction of P–F bonds using aqueous fluoride ion and a water soluble carbodiimide: a convenient alternative synthesis of phosphorofluoridates and phosphonofluoridates
  作者：Michael F. Aldersley、Prakash C. Joshi、Elizabeth L. Ott、Scott A. McCallum、Anthony J. Kirby

  DOI：10.1016/j.tetlet.2015.07.036

  日期：2015.9

  The chemistry of ribonucleotides and other phosphates is extended to include their reactions with potassium fluoride in aqueous solution in the presence of a water soluble carbodiimide. High yields (>98%) of phosphorofluoridates are formed. A combination of HPLC, mass spectrometry, and NMR confirms the identities of the products. The methodology is applied, with equally satisfactory outcomes, to the

  核糖核苷酸和其他磷酸盐的化学作用得以扩展，以包括它们在水溶性碳二亚胺存在下与氟化钾在水溶液中的反应。形成了高产率（＞ 98％）的氟代磷酸酯。HPLC，质谱和NMR的组合证实了产品的身份。该方法以同样令人满意的结果应用于具有生理活性的膦酸酯Adefovir®和Tenofovir®，从而提供了新的化合物。报道了新的膦酰氟的详细的NMR研究。
• [EN] METHODS FOR THE MONO-AMIDATION OF PHOSPHATES AND PHOSPHONATES<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA MONO-AMIDATION DE PHOSPHATES ET DE PHOSPHONATES
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2021202886A1

  公开（公告）日：2021-10-07

  Provided is a method for the preparation of mono-amidated phosphates or phosphonates as well as mono-amidated phosphates and phosphonates prepared by such method.

  提供了一种制备单酰胺磷酸盐或膦酸盐的方法，以及通过该方法制备的单酰胺磷酸盐和膦酸盐。
• 富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法
  申请人：江苏海悦康医药科技有限公司

  公开号：CN111303210A

  公开（公告）日：2020-06-19

  本发明公开了一种富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法，包括4个异构体杂质的制备方法，具体为9‑(R)‑2‑[((R)‑[(R)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基}‑苯氧基磷酰基)甲氧基]丙基}腺嘌呤、9‑(R)‑2‑[((R)‑[(S)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基}‑苯氧基磷酰基)甲氧基]丙基}腺嘌呤、9‑(R)‑2‑[((S)‑[(R)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基}‑苯氧基磷酰基)甲氧基]丙基}腺嘌呤以及9‑(S)‑2‑[((R)‑[(R)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基}‑苯氧基磷酰基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的制备方法。本发明的有益效果是，提供的种富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法，简单易行，原料易得，条件温和，成本低，有利于生产，同时得到的异构体杂质对制备高纯度富马酸丙酚替诺福韦具有重要意义。
• Phosphorylation of Purine (Phosphonomethoxy)alkyl Derivatives by Mitochondrial AMP Kinase (AK2 Type) from L1210 Cells
  作者：Romana Krejčová、Květoslava Horská、Ivan Votruba、Antonín Holý

  DOI：10.1135/cccc20001653

  日期：——

  Substrate activity of purine (phosphonomethoxy)alkyl derivatives towards mitochondrial AMP kinase (AK2 type) from L1210 cells was studied. The native AMP kinase, purified nearly to homogeneity, is a monomer with molecular weight 26 kDa. The purified AMP kinase is specific for natural adenine nucleotides (AMP and dAMP) as phosphate acceptors but has a broad specificity to nucleoside 5'-triphosphates as phosphate donors. In addition to adenine acyclic nucleotide analogues, the enzyme is capable of phosphorylating also analogous derivatives containing 2,6-diaminopurine moiety. Kinetic data show that the substrate activity of these acyclic nucleoside phosphonates towards AK2 isoenzyme decreases in the order (S)-HPMPA > (R)-PMPA > PMEA > PMEDAP > (S)-PMPDAP > (R)-PMPDAP >> (S)-PMPA. Acyclic nucleotide analogues do not exhibit any inhibitory activity towards AK2 isoenzyme.

  研究了对L1210细胞中线粒体AMP激酶（AK2型）的嘌呤（磷甲氧基）烷基衍生物的底物活性。纯化几乎纯度接近的天然AMP激酶是一种分子量为26kDa的单体。纯化的AMP激酶特异性地对天然腺嘌呤核苷酸（AMP和dAMP）作为磷酸受体，但对核苷酸5'-三磷酸作为磷酸供体具有广泛的特异性。除了腺嘌呤无环核苷酸类似物外，该酶还能磷酸化含有2,6-二氨基嘌呤基团的类似衍生物。动力学数据表明，这些无环核苷酸磷酸酯对AK2同功酶的底物活性按顺序降低为（S）-HPMPA >（R）-PMPA > PMEA > PMEDAP >（S）-PMPDAP >（R）-PMPDAP >>（S）-PMPA。无环核苷酸类似物对AK2同功酶不表现出任何抑制活性。