(alphaR)-alpha-氨基-N-(5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并(4,3,2-ef)(2,3)苯并二氮杂卓-8-基)环己烷乙酰胺 | 952021-60-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (alphaR)-alpha-氨基-N-(5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并(4,3,2-ef)(2,3)苯并二氮杂卓-8-基)环己烷乙酰胺
• 中文别名: PF-477736抑制剂；Α-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-EF][2,3]苯并二氮杂革-8-基]-环己烷乙酰胺；(ALPHAR)-ALPHA-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-EF][2,3]苯并二氮杂卓-8-基]环己烷乙酰胺；化合物PF477736
• 英文名称: PF-477736
• 英文别名: PF-00477736；(R)-α-amino-N-[5,6-dihydro-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1H-pyrrolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-yl]-cyclohexaneacetamide；PF-0477736；(2R)-2-amino-2-cyclohexyl-N-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)-9-oxo-3,10,11-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1,4,6,8(13),11-pentaen-6-yl]acetamide
• CAS: 952021-60-2
• 化学式: C₂₂H₂₅N₇O₂
• 分子量: 419.486
• InChiKey: NDEXUOWTGYUVGA-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.56
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PF-477736是一种有效的、选择性的ATP竞争性Chk1抑制剂，Ki为0.49 nM，并且也抑制VEGFR2、Aurora-A、FGFR3、Flt3、Fms (CSF1R)、Ret和YES。与Chk2相比，其对Chk1的选择性大约高100倍。Phase 1。

靶点

Target	Value
Chk1	0.49 nM (Ki)
VEGFR2	8 nM (Ki)
Fms	10 nM (Ki)
YES	14 nM (Ki)
Chk2	47 nM (Ki)

体外研究

PF-477736(128 nM)作用于CA46和HeLa细胞，废除了Camptothecin诱导的DNA损伤检查点，这种作用具有剂量依赖性。当应用于HT29细胞时，它有效地消除了Gemcitabine诱导的S期停滞，并增加了凋亡细胞群的数量。在540 nM浓度下，PF-477736增强了Gemcitabine诱导的细胞毒性作用，这种效果随时间和剂量而增加。在MTT检测中，该化合物增强了一组化疗剂对广谱p53缺失的人类癌细胞系的抑制生长活性。当应用于Gemcitabine停滞的细胞时，它诱导了H2AX磷酸化强度的剧增，并在DNA损伤位点附近产生了大量的γ-H2AX分子。在HL-60细胞中，0.5 nM浓度的PF-477736与Curcumin一起应用时，选择性抑制了p73和p53的磷酸化。在COLO205细胞中，该化合物以360 nM浓度作用于Docetaxel诱导的组蛋白H3(Ser10) 和 Cdc25C(Ser216) 磷酸化，并增强了凋亡。此外，在250 nM浓度下与MK-1775联用时，PF-477736表现出显著的协同细胞毒性作用于OVCAR-5细胞，并导致DNA含量在2N和4N之间的细胞累积。这种化合物还诱导了DNA复制结束前过早的有丝分裂，在OVCAR-5细胞中产生了受损的DNA导致细胞凋亡。

体内研究

PF-477736以4 mg/kg剂量处理大鼠，其终末半衰期（T1/2）为2.9小时, AUC为5.72 μg×hr/mL，CLp为11.8 mL/min/kg。它在处理携带Colo205移植瘤的小鼠模型时按最大耐受剂量给予Gemcitabine，增强了抗肿瘤活性，并且这种作用具有剂量依赖性。以12 mg/kg的剂量处理携带Colo205移植瘤的小鼠模型时，该化合物诱导了组蛋白H3(Ser10)磷酸化和组蛋白H2AX的增加。在COLO205和MDA-MB-231移植瘤模型中腹腔注射给予15 mg/kg剂量时，它增强了Docetaxel诱导的肿瘤生长抑制并延缓了肿瘤生长。此外，在携带OVCAR-5移植瘤的小鼠中以10 mg/kg腹腔注射并每日一次与口服30 mg/kg MK-1775每天两次联用时，PF-477736进一步增强了抗肿瘤效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (R)-1-cyclohexyl-2-(2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-5,6-dihydro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-ylamino)-2-oxoethylcarbamate 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 (alphaR)-alpha-氨基-N-(5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并(4,3,2-ef)(2,3)苯并二氮杂卓-8-基)环己烷乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  WO2007/113647

  摘要：

  公开号：

文献信息

• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。
• [EN] TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE TRIAZOLOPYRIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221092A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R6, R7 and R8 are as defined herein.

  提供了一种具有公式（IA）的化合物，或其药用可接受的盐，已被证明可用于治疗PRC2介导的疾病或紊乱：其中A，R6，R7和R8如本文所定义。
• TRICYCLIC COMPOUNDS PROTEIN KINASE INHIBITORS FOR ENHANCING THE EFFICACY OF ANTI-NEOPLASTIC AGENTS AND RADIATION THERAPY
  申请人：Benedict Suzanne

  公开号：US20070135415A1

  公开（公告）日：2007-06-14

  Protein kinase, such as CHK-1, inhibiting tricyclic compounds of the following formula (wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined in the specification) pharmaceutical compositions containing effective amounts of said compounds or their salts are useful as a single agent or in combination with an anti-neoplastic agent or therapeutic radiation having an anti-neoplastic effect for treating diseases or conditions such as cancers. The current invention relates to the making and using of such compounds.

  蛋白激酶，例如CHK-1，抑制以下式子中三环化合物（其中R2，R3和R4如规范所定义）的制剂（或其盐）的有效量的制药组合物，可用作单一剂量或与抗肿瘤剂或具有抗肿瘤作用的治疗性放射线组合使用，用于治疗癌症等疾病或病情。本发明涉及制备和使用这种化合物。
• Compositions comprising diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors
  申请人：Pfizer, Inc.

  公开号：EP1947102A1

  公开（公告）日：2008-07-23

  The present invention relates to the combined use of a compound of formula (I) wherein A, X, Y, Z, R2, R3 and R4 are as defined in the description, and an anti-neoplastic agent, for the treatment of neoplasms.

  本发明涉及式（I）化合物的综合利用 其中 A、X、Y、Z、R2、R3 和 R4 如说明书中所定义、 和一种抗肿瘤剂，用于治疗肿瘤。