德尼布林 | 284019-34-7

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 德尼布林
• 中文别名: [5-[[4-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]苯基]硫基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯；(S)-甲基(5-((4-(2-氨基丙酰胺)苯基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基甲酸酯盐酸盐
• 英文名称: N-[6-[[4-[[(2S)-2-amino-1-oxopropyl]amino]phenyl]thio]-1H-benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl ester
• 英文别名: methyl [5(6)-(4-alanylaminophenylthio)-1H-benzimidazol-2yl]carbamate；methyl [5(6)-(4-alanylaminophenylthio)-1H-benzimidazol-2yl]carbamate trifluoroacetate；Denibulin；methyl N-[6-[4-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]phenyl]sulfanyl-1H-benzimidazol-2-yl]carbamate
• CAS: 284019-34-7
• 化学式: C₁₈H₁₉N₅O₃S
• 分子量: 385.447
• InChiKey: GAOHLWCIAJNSEE-JTQLQIEISA-N

物化性质

• 密度：
  1.42

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  147
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

用途

德尼布林可用作血管损伤剂或血管阻断剂，即氨基甲酸N-[6-[[4-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]苯基]硫基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲酯二盐酸盐或德尼布林二盐酸盐（MN-029·2HCl）。它适用于治疗由血管新生引发的多种疾病，例如癌症、牛皮癣、风湿性关节炎、黄斑变性和动脉粥样硬化等。在癌症领域中，肿瘤生长依赖于新形成的血管为其提供必要的营养和氧气。

这些形成的血管组织还能帮助清除肿瘤附近积累的有毒代谢副产物以及输送药物。因此，能够损伤或阻断新生血管的化合物可以用于治疗上述疾病。已知几种化合物及其药学上可接受的盐具有血管损伤性能。德尼布林是其中一种已知的有效剂，并且当前正被测试用作癌症治疗的候选药物。

制备

1. 将甲基[5（6）-（4-（乙酰氨基）苯硫基）-1H-苯并咪唑2-基]氨基甲酸酯（602mg，1.78mmol）溶解在甲醇和10％盐酸的混合物中（体积比为24ml：6ml），加热回流16小时。用氨溶液中和该溶液，并减压除去甲醇。过滤收集白色沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到392mg浅黄色固体，熔点为180-240℃。

2. 将步骤1）中的化合物（250mg）悬浮于二氯甲烷中（体积比为20ml），加入三氟乙酸（4毫升）。室温下使其温热并减压浓缩。向混合物中添加乙酸乙酯，再次浓缩后残余物用乙醚研磨，得到目标化合物德尼布林（105mg），为白色固体，熔点为134-190℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  德尼布林 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 N-[6-[[4-[[(2S)-2-amino-1-oxopropyl]amino]phenyl]thio]-1H-benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl ester dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  WO2013/19611

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  methyl [5(6)-(4-(Nαtert-butoxycarbonylalanylamino)phenylthio)-1H-benzimidazol-2yl]carbamate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 德尼布林
  参考文献：
  名称：

  WO2006/76376

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED ISOQUINOLINES AND THEIR USE AS TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS<br/>[FR] ISOQUINOLÉINES SUBSTITUÉES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE POLYMÉRISATION DES TUBULINES
  申请人：EXONHIT S A

  公开号：WO2011151423A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  The present invention relates generally to substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors. In particular, the invention relates to substituted isoquinolines which possess useful therapeutic activity, use of these compounds in methods of therapy and the manufacture of medicaments as well as compositions containing these compounds.

  本发明总体上涉及取代异喹啉及其作为微管蛋白聚合抑制剂的应用。特别是，本发明涉及具有有用的治疗活性的取代异喹啉，这些化合物在治疗方法、药物制造以及含有这些化合物的组合物中的应用。
• SUBSTITUTED ISOQUINOLINES AND THEIR USE AS TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS
  申请人：Leblond Bertrand

  公开号：US20130131018A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention relates generally to substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors. In particular, the invention relates to substituted isoquinolines which possess useful therapeutic activity, use of these compounds in methods of therapy and the manufacture of medicaments as well as compositions containing these compounds.

  本发明涉及替代异喹啉及其作为微管聚合抑制剂的用途。具体而言，本发明涉及具有有用治疗活性的替代异喹啉，这些化合物在治疗方法中的使用以及制药和含有这些化合物的组合物的制造。
• Predictive baseline biomarkers for use of vascular disrupting agents
  申请人：BIONOMICS LIMITED

  公开号：US10520508B2

  公开（公告）日：2019-12-31

  The present disclosure relates to the biological markers Ferritin and IL-8 that are predictive for patient response to treatment with a vascular disrupting agent. In particular, the present disclosure relates to biological markers predictive for cancer patient response to treatment with a vascular disrupting agent, as well as methods of treating a cancer patient with a vascular disrupting agent.

  本公开涉及可预测患者对血管破坏剂治疗反应的生物标志物铁蛋白和IL-8。特别是，本公开涉及可预测癌症患者对血管破坏剂治疗反应的生物标记物，以及用血管破坏剂治疗癌症患者的方法。
• Predictive biomarkers
  申请人：BIONOMICS LIMITED

  公开号：US10564162B2

  公开（公告）日：2020-02-18

  The present disclosure relates to the biological markers SAP, SHBG, Myoglobin, MMP-9, and SCF that are predictive for patient response to treatment with a vascular disrupting agent. In particular, the present disclosure relates to biological markers predictive for cancer patient response to treatment with a vascular disrupting agent, as well as methods of treating a cancer patient with a vascular disrupting agent.

  本公开涉及可预测患者对血管破坏剂治疗反应的生物标志物SAP、SHBG、肌红蛋白、MMP-9和SCF。特别是，本公开涉及可预测癌症患者对血管破坏剂治疗反应的生物标记物，以及用血管破坏剂治疗癌症患者的方法。
• DENIBULIN DI-HYDROCHLORIDE
  申请人：MediciNova, Inc.

  公开号：EP2736334B1

  公开（公告）日：2016-06-01