拉罗替尼硫酸盐 | 1223405-08-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: 拉罗替尼硫酸盐
• 中文别名: (3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐；硫酸拉罗托替尼；硫酸拉罗替尼；拉罗托替尼硫酸盐
• 英文名称: larotrectinib sulfate
• 英文别名: (3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide;sulfuric acid
• CAS: 1223405-08-0
• 化学式: C₂₁H₂₂F₂N₆O₂*H₂O₄S
• 分子量: 526.521
• InChiKey: PXHANKVTFWSDSG-QLOBERJESA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥18.47 mg/mL；乙醇中≥2.14 mg/mL；水中≥29.65 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.29
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  169
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

用途

(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）的有效且选择性的口服ATP竞争性抑制剂。

用途

(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐不仅是有机合成中间体和医药中间体，还适用于实验室研发过程和化工医药的研发。

生物活性

Larotrectinib 硫酸盐 (LOXO-101, ARRY-470) 是一种可口服的选择性 ATP 竞争性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂。Larotrectinib 对 TRKs 的抑制作用能够诱导细胞凋亡并阻滞 G1 期细胞周期。

靶点

Target	Value
TRK

体外研究

ARRY-470 (LOXO-101) 是一种选择性激酶抑制剂，对 TRKA、TRKB 和 TRKC 的活性均为摩尔级别，而对其他激酶的抑制活性都大于 1000 nM。它不会抑制表达其他致癌基因（如上皮生长因子受体 EGFR、ALK 或 ROS1）的 Ba/F3 细胞的增殖作用，并且不对来自肺和结肠且不具有 NTRK1 融合的细胞系产生此效果。ARRY-470 (LOXO-101) 可诱导 KM12 细胞凋亡并将细胞周期阻滞在 G1 期。

体内研究

早期持续给药 ARRY-470 (LOXO-101) 在荷瘤骨中能显著减弱骨癌疼痛、抑制感觉神经纤维的异位发芽以及形成类似神经瘤的结构。但对肿瘤生长和骨骼重建没有明显效果。ARRY-470 (LOXO-101) 跨越血脑屏障的能力非常有限。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  拉罗替尼 以94的产率得到拉罗替尼硫酸盐
  参考文献：
  名称：

  作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物

  摘要：

  式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X、Y和n具有说明书中所提供的含义，该化合物是Trk激酶的抑制剂且可用于治疗可用Trk激酶抑制剂治疗的疾病。

  公开号：

  CN102264736A

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE SUBSTITUÉS COMME INHIBITEURS DE LA TRK KINASE
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2010048314A1

  公开（公告）日：2010-04-29

  Compounds of Formula (I) in which R1, R2, R3, R4, X, Y and n have the meanings given in the specification, are inhibitors of Trk kinases and are useful in the treatment of diseases which can be treated with a Trk kinase inhibitor.

  式（I）中R1、R2、R3、R4、X、Y和n的化合物具有规范中给定的含义，是Trk激酶的抑制剂，并且在治疗可以用Trk激酶抑制剂治疗的疾病中是有用的。
• METHODS OF TREATING PEDIATRIC CANCERS
  申请人：Loxo Oncology, Inc.

  公开号：US20170281632A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  A method of treating a pediatric cancer in a subject in need thereof. The method includes administering to the subject a therapeutically effective amount of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof.

  治疗儿童癌症的方法，包括向需要的对象施用（S）-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的治疗有效剂量，或其药用盐，或二者的组合。
• [EN] PREPARATION OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-Y L)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE<br/>[FR] PRÉPARATION DE (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHÉNYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE
  申请人：REYNOLDS MARK

  公开号：WO2017201241A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  Process for preparing (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l- yl)pyrazolo[l,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-l-carboxamide (formula I) or a salt thereof by reacting phenyl(5-((R)-2-(2,5- difluorophenyl)pyrrolidin-l-yl)-3,3a-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- yl)carbamate or a similar derivative (formula 13) with (S)-pyrrolidin-3- ol (formula 14). Process for preparing phenyl(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l- yl)-3,3a-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl)carbamate (formula 13) or a similar derivative by reduction of (R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl) pyrrolidin-l-yl)-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyrimidine (formula 11) to (R) -5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- amine (formula 12). Process for preparing (R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine(R) -2-hydroxysuccinate (formula 10) by treating (R)-N-((R)-l-(2,5- difluorophenyl)-3-(l,3-dioxan-2-yl)propyl)-2-methylpropane-2- sulfinamide (formula 19) with an acid and a reducing agent. (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-l-yl)-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-l-carboxamide, is a tyrosin kinase (TRK) inhibitor for trearing e.g. cancer.

  通过将苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺（式I）或其盐与(S)-吡咯烷-3-醇（式14）反应，制备(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的方法。通过将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶（式11）还原为(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺（式12），制备苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰酸酯（式13）或类似衍生物的方法。通过将（R）-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺（式19）与酸和还原剂处理，制备（R）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基琥珀酸酯（式10）的方法。其中，(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺是一种酪氨酸激酶（TRK）抑制剂，用于治疗癌症等疾病。
• Assignment of NMR data and Conformational analysis of larotrectinib and its precursors
  作者：Xunlei Lv、Yan Zheng、Jing Pan、Liang Chen、Kuaile Lin、Deyong Ye、Weicheng Zhou

  DOI：10.1016/j.tet.2021.132064

  日期：2021.4

  NMR experiments were used to identify the two main conformations of Larotrectinib and its synthetic precursor, the nitro compound 4. Conformational analysis by dynamic NMR was performed in different temperature and solvents, combining 2D EXSY and NOE experiments. The results revealed the conformations of Larotrectinib and compound 4 were caused by the barrier to rotation of C11–N17. Meanwhile, the

  NMR实验用于鉴定Larotrectinib及其合成前体硝基化合物4的两个主要构象。结合2D EXSY和NOE实验，在不同温度和溶剂下通过动态NMR进行构象分析。结果表明，Larotrectinib和化合物4的构象是由C11–N17的旋转障碍引起的。同时，根据NOE数据和分子模拟推测了化合物4的构象特异性结构。的完成作业1 H和13个化合物C NMR数据1，4和5的报道首次。
• CRYSTALLINE FORM OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)-PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE HYDROGEN SULFATE
  申请人：Array BioPharma, Inc.

  公开号：US20160137654A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  A novel crystalline form of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, pharmaceutical compositions containing said crystalline form and the use of said crystalline form in the treatment of pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease or Trypanosoma cruzi infection are disclosed. In some embodiments, the novel crystalline form comprises a stable polymorph of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate. The present invention is further directed to a process for the preparation of the novel crystalline form.

  本发明涉及一种新的晶体形式，该晶体形式为(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，含有该晶体形式的药物组合物以及该晶体形式在治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或克氏锥虫感染中的用途。在一些实施例中，该新的晶体形式包括(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐的稳定多形体。本发明还涉及一种制备该新晶体形式的方法。