比伐卢定 | 128270-60-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 中文名称: 比伐卢定
• 中文别名: 三氟醋酸比伐芦定；三氟醋酸比伐芦定BIVALIRUDINTRIFLUOROACETATE；比瓦尔丁；比伐芦定
• 英文名称: bivalirudin
• 英文别名: hirulog-1；H-fPRPGGGGNGDFEEIPEEYL-OH；(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[[(2S)-1-[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,4-dihydroxy-4-iminobutylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-4-carboxy-1-hydroxybutylidene]amino]-4-carboxy-1-hydroxybutylidene]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-4-carboxy-1-hydroxybutylidene]amino]-4-carboxy-1-hydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propylidene]amino]-4-methylpentanoic acid
• CAS: 128270-60-0
• 化学式: C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃
• 分子量: 2180.31
• InChiKey: OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N

物化性质

• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥54.5 mg/mL，温和加热； ≥10.18 mg/mL，溶于乙醇，温和加热并超声；温和加热时，水中≥43.5 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -7.1
• 重原子数：
  155
• 可旋转键数：
  67
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  902
• 氢给体数：
  28
• 氢受体数：
  35

ADMET

代谢

80% 蛋白酶切

80% proteolytic cleavage

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：比伐卢定

Compound:bivalirudin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据药物在人体内引发药物诱导肝损伤风险排列的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 毒性总结

根据Gleason等人的研究，给予大鼠静脉输注24小时的双叶鲁丁的无观察到有害效应水平（NOAEL）是2000 mg/kg/24小时。

Based on a study by Gleason et al., the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) for bivalirudin, administered to rats via intravenous infusion over a 24-hour period, was 2000 mg/kg/24 h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

静脉给药后，比伐卢定表现出线性药代动力学。在给予1mg/kg的静脉推注后，随后以2.5mg/kg/hr的速度静脉输注4小时，平均稳态浓度为12.3 +/- 1.7mcg/mL。

Following intravenous administration, bivalirudin exhibits linear pharmacokinetics. The mean steady state concentration is 12.3 +/- 1.7mcg/mL after administration of an intravenous bolus of 1mg/kg followd by a 2.5mg/kg/hr intravenous infusion given over 4 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

比伐卢定通过肾脏机制（20%）和蛋白水解裂解从血浆中清除。

Bivalirudin is cleared from plasma by a combination of renal mechanisms (20%) and proteolytic cleavage.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

0.2升/千克

0.2L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

3.4 mL/min/kg [正常肾功能] 3.4 mL/min/kg [轻度肾功能] 2.7 mL/min/kg [中度肾功能] 2.8 mL/min/kg [重度肾功能] 1 mL/min/kg [透析依赖患者]

3.4 mL/min/kg [Normal renal function] 3.4 mL/min/kg [mild renal function] 2.7 mL/min/kg [moderate renal function] 2.8 mL/min/kg [severe renal function] 1 mL/min/kg [Dialysis-dependent patients]

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 储存条件：
  | | -20°C |

制备方法与用途

抗凝血药物——比伐卢定

比伐卢定是一种人工合成的新型抗凝血药物，为凝血酶直接、特异且可逆性的抑制剂。最初由瑞士Biogen公司研发成功，后转让给美国Medicines Company，于2000年在美国上市。它的抗凝成分是一种水蛭素衍生的20肽化合物。

比伐卢定可以与血液循环中的凝血酶和与血栓结合的凝血酶发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。其特点是作用短暂且可逆。早期临床研究显示，比伐卢定具有确切的抗凝治疗效果，并且出血事件的发生率较低，比传统的肝素抗凝治疗更安全。它主要用于预防血管成型介入治疗不稳定性心绞痛前后的缺血性并发症。

在体外实验中，比伐卢定对可溶和与血栓结合的凝血酶均有抑制作用，不受血小板释放产物的影响，并以剂量依赖性方式延长正常人血浆活化的部分凝血活酶时间、凝血酶时间和凝血酶原时间。适用于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的不稳定心绞痛者。2010年国内PCI手术例数达到30万例，年复合增长率超过30%，可见比伐卢定上市后的销售前景可观。

临床研究证实，在围PCI应用中，比伐卢定疗效优于目前主流的普通肝素/低分子肝素+血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂联用方案。具体表现为：

• 缺血性事件的发生率未显著增高（7.8% vs 7.3%; P＝0.32）
• 大出血危险性下降了47％(3.0% vs 5.7%;P<0.001)
• 总临床结局也有显著改善（10.1% vs 11.7%;P＝0.015）

比伐卢定单治并不劣于肝素+糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂联用。此外，与糖蛋白IIb/IIIa抑制剂联用也并不优于肝素和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的联合。

生物活性

Bivalirudin是一种肽类抗凝剂，在侵入性心脏病，特别是在经皮冠状动脉介入中用于抗凝。体内研究表明，2 mg/kg剂量的比伐卢定可以延缓首次血栓形成和血管闭塞的时间，但未能完全阻止血管闭塞。

质量标准

• 外观：白色粉末
• 纯度（HPLC）≥98.0%
• 单杂≤1.0%
• 三氟醋酸根含量≤10.0%
• 水分含量≤10.0%
• 肽含量≥80.0%

用途：作为普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的替代药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  比伐卢定 、 在 ammonium cerium (IV) nitrate 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 C₁₀₉H₁₅₈N₂₆O₃₄
  参考文献：
  名称：

  用亚氨基自由基修饰酪氨酸的蛋白质

  摘要：

  蛋白质的翻译后修饰 (PTM) 是一种可逆地控制蛋白质功能的生物学机制。特定规范氨基酸的合成蛋白修饰 (SPM) 可以模拟 PTM。然而，蛋白质中疏水氨基酸残基上的可逆 SPM 尤其有限。在这里，我们报告了一种酪氨酸 (Tyr) 选择性 SPM，它利用持久的亚氨基氧基自由基，这些自由基很容易通过单电子氧化从空间位阻肟生成。亚氨氧基自由基与 Tyr 的反应性取决于肟的空间和电子需求；异丙基甲基哌啶肟1f形成稳定的加合物，而叔丁基甲基哌啶肟1o的反应是可逆的。1f和1o之间的可逆性差异（仅由一个甲基区分）是由于亚氨基氧基自由基的稳定性，这部分取决于肟 O-H 基团的键解离能。用1f和1o进行的 Tyr 选择性修饰是在生理相关的温和条件下进行的。具体来说，用1f进行的稳定 Tyr 修饰将功能性小分子（包括偶氮苯光开关）引入蛋白质。此外，通过 SPM 用1o掩盖关键的 Tyr 残基，以及随后由硫醇

  DOI：

  10.1021/jacs.1c09066
• 作为产物：
  描述：

  Boc-D-Phe-Pro-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Ile-Pro-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu 在 水 、 三氟乙酸 、 十二硫醇 作用下， 反应 1.0h， 以110 g的产率得到比伐卢定
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PRODUCTION OF BIVALIRUDIN

  摘要：

  该发明涉及制备高纯度Bivalirudin的方法。该多肽以高纯度制备，至少为98.5%（通过HPLC测定），总杂质量少于1.5%，其中不超过0.5%为[Asp9-Bivalirudin]，每种杂质均小于1.0%，最好通过HPLC测定至少具有约99.0%的纯度，总杂质量少于1.0%，其中不超过0.5%为[Asp9-Bivalirudin]，每种杂质均小于0.5%。

  公开号：

  US20160324943A1
• 作为试剂：
  描述：

  Boc-D-Phe-Pro-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-OH 、 Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Ile-Pro-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu 、 2,4,6-三甲基吡啶 、 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate 在 比伐卢定 、 水 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 以to obtain 416 g Boc-D-Phe-Pro-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Ile-Pro-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu的产率得到Boc-D-Phe-Pro-Arg(Pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Ile-Pro-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PRODUCTION OF BIVALIRUDIN

  摘要：

  本发明涉及制备高纯度Bivalirudin的方法。该多肽的高纯度至少为98.5%（通过HPLC），其中总杂质量不到1.5%，包括不超过0.5%的[Asp9-Bivalirudin]，每个杂质均小于1.0%，并且最好具有至少约99.0%的HPLC纯度，其中总杂质量不到1.0%，包括不超过0.5%的[Asp9-Bivalirudin]，每个杂质均小于0.5%。

  公开号：

  US20100273982A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。
• [EN] STABILIZATION OF BIOMOLECULES USING SUGAR POLYMERS<br/>[FR] STABILISATION DE BIOMOLÉCULES AU MOYEN DE POLYMÈRES DE GLUCIDES
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2013112897A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Compositions and methods for stabilizing biomolecules are disclosed. Specifically, the compositions include novel homopolymers or copolymers containing trehalose side chains conjugated to biomolecules. When such homopolymers or copolymers are placed in close proximity to biomolecules, such as proteins, the homopolymers or copolymers protect and/or stabilize the biomolecule. The compositions and methods may be suitable for use in various industries such as healthcare (pharmaceuticals), molecular biology, biofuels, paper, personal care, detergent, photographic, rubber, brewing, dairy and food processing industries.

  揭示了用于稳定生物分子的组合物和方法。具体来说，这些组合物包括含有与生物分子共轭的海藻糖侧链的新型同聚物或共聚物。当这种同聚物或共聚物与生物分子（如蛋白质）放置在紧密接触时，同聚物或共聚物可以保护和/或稳定生物分子。这些组合物和方法可能适用于各种行业，如医疗保健（制药）、分子生物学、生物燃料、纸张、个人护理、洗涤剂、摄影、橡胶、酿造、乳制品和食品加工行业。