1-乙基-7-[2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮 | 1228013-15-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 1-乙基-7-[2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮
• 英文名称: 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one.
• 英文别名: 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one；1-ethyl-7-[2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl]-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one；CC-115；5-ethyl-3-[2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-6-one
• CAS: 1228013-15-7
• 化学式: C₁₆H₁₆N₈O
• 分子量: 336.356
• InChiKey: GMYLVKUGJMYTFB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  587.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥50 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

CC-115是DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）和哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）的双重抑制剂，其IC50分别为0.013 μM 和 0.021 μM。该化合物具有潜在的抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
DNA-PK (Cell-free assay)	0.013 μM
mTOR (Cell-free assay)	0.021 μM
PI3Kα (Cell-free assay)	0.852 μM

体外研究

在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）细胞中，CC-115抑制了DNA损伤修复途径和TORK，并在休眠的CLL细胞中引起了caspase引起的细胞死亡。其诱导细胞死亡的IC50为0.51 μM。此外，CC-115能够恢复CD40诱导产生的化学抗性，在CLL细胞中减少由CD40刺激下引发的Mcl-1、Bfl-1和Bcl-XL的表达，并抑制CLL细胞的增殖。在健康B细胞中，IC50为0.93 μM。CC-115和NU7441能够完全阻滞CD4+和CD8+ T细胞的增殖。总的来说，CC-115能诱导直接毒性作用，并抑制CLL生存、化学抗性和增殖所依赖的关键信号通路。

体内研究

在慢性淋巴细胞性白血病患者中，CC-115减少了其淋巴结病变。在多种物种中，CC-115具有良好的体内药代动力学分布，在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为53%、76%和接近100%。该化合物显示出有利的物理化学和药代动力学性质，并能够在体内抑制mTOR信号通路并抑制肿瘤生长。在体内体外实验中都表现出良好的药物安全性，适用于临床药物开发。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,5-二羟基苯甲酸 、 1-乙基-7-[2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one gentisic acid salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
  [FR] FORMES SOLIDES COMPRENANT 1-ÉTHYL-7-(2-MÉTHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-B)PYRAZIN-2(1H)-ONE, ET CO-FORMATEUR, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CES DERNIÈRES

  摘要：

  本文提供了一种1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪[2,3-b]吡嗪-2(1H)酮的配方、固体晶体和非晶态形式以及使用方法。本文还披露了所分离的晶体形式的溶剂和水合物的X射线粉末衍射和热分析特征。本文提供的固体形式可用于治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病、与年龄相关的疾病、心血管疾病或可通过抑制激酶途径治疗或预防的疾病。该方法包括向需要治疗的受体中施用本文提供的晶体形式的有效剂量。

  公开号：

  WO2015160880A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-(5-bromo-3-(ethylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate 在 盐酸 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 20.33h， 生成 1-乙基-7-[2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  Optimization of a Series of Triazole Containing Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase Inhibitors and the Discovery of CC-115

  摘要：

  We report here the synthesis and structure activity relationship (SAR) of a novel series of triazole containing mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitors. SAR studies examining the potency, selectivity, and PK parameters for a series of triazole containing 4,6- or 1,7-disubstituted-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazine-2(1H)-ones resulted in the identification of triazole containing mTOR kinase inhibitors with improved PK properties. Potent compounds from this series were found to block both mTORC1(p56) and mTORC2(pAktS473) signaling in PC-3 cancer cells, in vitro and in vivo. When assessed in efficacy models, analogs exhibited dose-dependent efficacy in tumor xenograft models. This work resulted in the selection of CC-115 for clinical development.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00627

文献信息

• HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Celgene Avilomics Research, Inc.

  公开号：US20150174128A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、药学上可接受的组合物以及使用它们的方法。
• PHARMACEUTICAL FORMULATIONS, PROCESSES, SOLID FORMS AND METHODS OF USE RELATING TO 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b]PYRAZIN-2(1H)-ONE
  申请人：SIGNAL PHARMACEUTICALS, LLC

  公开号：US20140315908A1

  公开（公告）日：2014-10-23

  Provided herein are formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one.

  以下提供了与1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮相关的配方、工艺、固体形式和使用方法。
• [EN] MTOR KINASE INHIBITORS FOR ONCOLOGY INDICATIONS AND DISEASES ASSOCIATED WITH THE MTOR/P13K/AKT PATHWAY<br/>[FR] INHIBITEURS DE mTOR KINASE ET LEUR EMPLOI DANS LES CAS D'INDICATIONS ONCOLOGIQUES ET POUR DES MALADIES EN RAPPORT AVEC LA VOIE mTOR/P13K/AKT
  申请人：SIGNAL PHARM LLC

  公开号：WO2010062571A1

  公开（公告）日：2010-06-03

  Provided herein are Heteroaryl Compounds having the following structure: R2 N (I) or (II) wherein R1 -R4 are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heteroaryl Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, neurodegenerative diseases, diabetes, obesity, neurological disorders, age-related diseases, or cardiovascular conditions, comprising administering an effective amount of a Heteroaryl Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环芳基化合物：R2 N（I）或（II），其中R1-R4如本文所定义，包含有效量杂环芳基化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病、与年龄相关的疾病或心血管疾病的方法，包括向需要的患者施用有效量的杂环芳基化合物。
• [EN] ANTI-CANCER NUCLEAR HORMONE RECEPTOR-TARGETING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES ANTICANCÉREUX
  申请人：NUVATION BIO INC

  公开号：WO2021097046A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The disclosure relates to anti-cancer compounds which are anti-cancer PARP inhibitors of formula Al, A2, A3 or A4 conjugated by a linker to a steroid, whereby the steroid targets the conjugate to the nucleus, as well as to methods for their preparation and use. (I)

  该披露涉及抗癌化合物，这些化合物是公式Al、A2、A3或A4的抗癌PARP抑制剂，通过连接剂与类固醇结合，从而使类固醇将该共轭物靶向到细胞核，以及其制备和使用的方法。
• [EN] SOLID FORMS OF 3-(5-AMINO-2-METHYL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES<br/>[FR] FORMES SOLIDES DE 3-(5-AMINO-2-MÉTHYL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-YL)-PIPÉRIDINE-2,6-DIONE, LEURS COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CELGENE CORP

  公开号：WO2018165142A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  Solid forms comprising 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- piperidine-2,6-dione, compositions comprising the solid forms, methods of making the solid forms and methods of their uses are disclosed.

  本发明揭示了包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固态形式，包含这些固态形式的组合物，制备这些固态形式的方法以及它们的使用方法。