2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶 | 945-24-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 中文名称: 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶
• 中文别名: 2,4-二氨基-6-羟基甲基蝶啶；2,4-二氨基-6-蝶啶甲醇
• 英文名称: 2,4-diamino-6-(hydroxymethyl)pteridine
• 英文别名: (2,4-diaminopteridin-6-yl)methanol；2,4-diaminopteridine-6-methanol
• CAS: 945-24-4
• 化学式: C₇H₈N₆O
• mdl: MFCD00006711
• 分子量: 192.18
• InChiKey: CYNARAWTVHQHDI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  333-334 °C (decomp)
• 沸点：
  560.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.673±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）
• 稳定性/保质期：
  在常温常压下，该物质保持稳定。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.7
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.142
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  应存放在2-8℃的环境中，避免光照，放置于通风干燥处，密封保存。

制备方法与用途

2,4-二氨基6-溴甲基蝶啶是合成甲氨喋呤的关键中间体。文献及专利多报道以双乙烯酮为原料，通过与溴加成、重氮化，再与2,4,5,6四氨基嘧啶硫酸盐环合制备。

一种高效制备2,4-二氨基6-溴甲基蝶啶的方法是：在酸性分子筛催化下，1,3-二羟基丙酮直接与2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐环合一步反应得到纯度较高的2,4-二氨基6-羟甲基蝶啶。反应完成后直接过滤即可获得产物。此方法操作简便，成本较低。

改良的制备技术方案为：以2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐为原料，在氧气存在条件下与1,3-二羟基丙酮进行反应生成2,4-二氨基6-羟甲基蝶啶。随后在NBS和三苯基膦的作用下进行溴代，最终得到产物2,4-二氨基6-溴甲基蝶啶。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶 在 sodium hydroxide 、 氢溴酸 、 triphenylphosphine dibromide 1:1 addition complex 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 76.25h， 生成 N-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-7-yl]-carbonyl]-L-homoglutamic acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of tritiated N-[4-(2,4-diaminopteridine-6-methyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-7-carbonyl]-L-homo glutamic acid (MX-68)

  摘要：

  Synthesis of tritiated N-[4-(2,4-diaminopteridine-6-methyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-7-carbonyl]-L-homoglutamic acid, [9-H-3(1)]MX-68 (3), is described. [9-H-3(1)]MX-68 (3) was prepared via tritiation at the carbonyl group in 2,4-bis(butanoylamino)-6-formylpteridine (7) with sodium borotritiide.

  DOI：

  10.1002/(sici)1099-1344(199705)39:5<363::aid-jlcr982>3.0.co;2-o
• 作为产物：
  描述：

  6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺 在 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 、 二甲基硫 、 sodium methylate 、 臭氧 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of tritiated N-[4-(2,4-diaminopteridine-6-methyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-7-carbonyl]-L-homo glutamic acid (MX-68)

  摘要：

  Synthesis of tritiated N-[4-(2,4-diaminopteridine-6-methyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine-7-carbonyl]-L-homoglutamic acid, [9-H-3(1)]MX-68 (3), is described. [9-H-3(1)]MX-68 (3) was prepared via tritiation at the carbonyl group in 2,4-bis(butanoylamino)-6-formylpteridine (7) with sodium borotritiide.

  DOI：

  10.1002/(sici)1099-1344(199705)39:5<363::aid-jlcr982>3.0.co;2-o

文献信息

• Pteridine–sulfonamide conjugates as dual inhibitors of carbonic anhydrases and dihydrofolate reductase with potential antitumor activity
  作者：Sérgio M. Marques、Éva A. Enyedy、Claudiu T. Supuran、Natalia I. Krupenko、Sergey A. Krupenko、M. Amélia Santos

  DOI：10.1016/j.bmc.2010.05.072

  日期：2010.7

  suggest that cancer treatment based on combination of cytostatic and conventional chemostatic therapeutics, which are usually cytotoxic, can provide an improved curative option. On the sequence of our previous work on methotrexate (MTX) derivatives, we have developed and evaluated novel MTX analogues, containing a pteridine moiety conjugated with benzenesulfonamide derivatives, thus endowed with the

  最近的证据表明，基于细胞生长抑制剂和常规化学治疗药物（通常具有细胞毒性）相结合的癌症治疗可以提供更好的治疗选择。根据我们先前关于甲氨蝶呤（MTX）衍生物的研究顺序，我​​们开发并评估了新型MTX类似物，其含有与苯磺酰胺衍生物缀合的蝶啶部分，因此具有潜在的双重抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）和碳酸酐酶的能力（CA）。这些酶通常在肿瘤中过表达，并参与两个无关的细胞途径，这对肿瘤的存活和发展很重要。就增强的抗肿瘤活性而言，它们的同时抑制可能变成有益的。 在这里，我们报道了几种二氨基蝶啶-苯磺酰胺和-苯磺酸酯共轭物的设计和合成，这两个关键部分之间的间隔基团的性质和大小不同。对一组CA和DHFR进行的抑制研究表明，它们分别在低纳摩尔浓度和低微摩尔浓度范围内具有活性。一些抑制剂表现出对与肿瘤相关的CA（同工酶IX）的选择性。使用两种肿瘤细胞系（非小细胞肺癌，A549和前列腺癌，PC-3）的细胞增殖试验显
• Pharmaceutically active ornithine derivatives, ammonium salts thereof and methods of making same
  申请人：——

  公开号：US20040072837A1

  公开（公告）日：2004-04-15

  The present invention relates to pharmaceutically active ornithine compounds, particularly to pharmaceutically acceptable ammonium salts of N &dgr; -acyl derivatives of N &agr; (4-amino-4-deoxypteroyl)-L-omithine compounds; and methods of treatment and pharmaceutical compositions that utilize or comprise one or more of such ammonium salts. The ammonium salts provided by the invention exhibit superior chemical stability than corresponding acidic N &dgr; -acyl derivatives of N &dgr; -acyl derivatives of N &agr; (4-amino-4-deoxypteroyl)-L-ornithine compounds.

  本发明涉及药用活性鸟氨酸化合物，特别是药用可接受的N &dgr; -酰基衍生物的铵盐，以及利用或包含这类铵盐的治疗方法和药物组合物。本发明提供的铵盐比相应的N &dgr; -酰基衍生物表现出更优越的化学稳定性，后者是N &agr; (4-氨基-4-脱氧叶酸)-L-鸟氨酸化合物的酸性N &dgr; -酰基衍生物。
• Methods of treating inflammatory diseases with ammonium salts of ornitihine derivatives
  申请人：Rosenwald A. Lindsay

  公开号：US20050032807A1

  公开（公告）日：2005-02-10

  The present invention relates to pharmaceutically active ornithine compounds, particularly to pharmaceutically acceptable ammonium salts of N δ -acyl derivatives of N α (4-amino-4-deoxypteroyl)-L-ornithine compounds; and methods of treatment and pharmaceutical compositions that utilize or comprise one or more of such ammonium salts. The ammonium salts provided by the invention exhibit superior chemical stability than corresponding acidic N δ -acyl derivatives of N δ -acyl derivatives of N α (4-amino-4-deoxypteroyl)-L-ornithine compounds.

  本发明涉及药用活性鸟氨酸化合物，特别是药用可接受的Nδ-酰基衍生物的Nα(4-氨基-4-脱氧叶酸)-L-鸟氨酸化合物的铵盐；以及利用或包含其中一种或多种这种铵盐的治疗方法和药物组合物。本发明提供的铵盐比相应的Nδ-酰基衍生物的Nδ-酰基衍生物的Nα(4-氨基-4-脱氧叶酸)-L-鸟氨酸化合物表现出更优越的化学稳定性。
• Synthesis and Evaluation of Hydrogen Peroxide Sensitive Prodrugs of Methotrexate and Aminopterin for the Treatment of Rheumatoid Arthritis
  作者：Jorge Peiró Cadahía、Jon Bondebjerg、Christian A. Hansen、Viola Previtali、Anders E. Hansen、Thomas L. Andresen、Mads H. Clausen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01775

  日期：2018.4.26

  A series of novel hydrogen peroxide sensitive prodrugs of methotrexate (MTX) and aminopterin (AMT) were synthesized and evaluated for therapeutic efficacy in mice with collagen induced arthritis (CIA) as a model of chronic rheumatoid arthritis (RA). The prodrug strategy selected is based on ROS-labile 4-methylphenylboronic acid promoieties linked to the drugs via a carbamate linkage or a direct C–N

  合成了一系列新的甲氨蝶呤（MTX）和氨蝶呤（AMT）对过氧化氢敏感的前药，并评估了胶原诱导的关节炎（CIA）作为慢性类风湿关节炎（RA）的模型对小鼠的治疗效果。选择的前药策略是基于不稳定的ROS，通过氨基甲酸酯键或直接的C–N键与药物相连的4-甲基苯基硼酸。在病理生理浓度的H 2 O 2下激活被证明是有效的，并且与相关体外实验一致地选择了前药候选物物理化学和药代动力学分析。与CIA模型中的母体药物相比，选定的候选药物显示出中等至良好的溶解度，较高的化学和酶稳定性以及治疗功效。重要的是，与MTX和AMT相比，前药显示出预期的更安全的毒性特征并增加了治疗范围，同时保持了可比的治疗功效，这极大地鼓舞了RA患者的未来使用。
• [EN] PRODRUGS ACTIVATED BY REACTIVE OXYGEN SPECIES FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND CANCER<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS ACTIVÉS PAR DES ESPÈCES RÉACTIVES DE L'OXYGÈNE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES ET DU CANCER
  申请人：UNIV DANMARKS TEKNISKE

  公开号：WO2018037120A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  Prodrugs activated predominantly or exclusively in inflammatory tissue, more particularly prodrugs of methotrexate and derivatives thereof, which are selectively activated by Reactive Oxygen Species (ROS) in inflammatory tissues associated with cancer and inflammatory diseases, as well as method for preparing said prodrugs.

  主要或专门在炎症组织中激活的前药，尤其是甲氨蝶呤及其衍生物的前药，这些前药通过活性氧种（ROS）在与癌症和炎症性疾病相关的炎症组织中选择性激活，以及用于制备所述前药的方法。