3-(chloromethyl)-1,2-dimethyl-5-methoxyindole-4,7-dione | 192820-54-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 3-(chloromethyl)-1,2-dimethyl-5-methoxyindole-4,7-dione
• 英文别名: 3-(chloromethyl)-5-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indole-4,7-dione；3-(chloromethyl)-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione
• CAS: 192820-54-5
• 化学式: C₁₂H₁₂ClNO₃
• 分子量: 253.685
• InChiKey: SDFVPFADRMGVPO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  204-205 °C (decomp)
• 沸点：
  495.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  48.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(chloromethyl)-1,2-dimethyl-5-methoxyindole-4,7-dione 在 sodium dithionite 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 O-ethyl (5-methoxy-1,2-dimethyl-4,7-dioxoindol-3-yl)methylsulfanylmethanethioate
  参考文献：
  名称：

  吲哚醌抗肿瘤剂：(5-methoxy-1-methyl-4,7-dioxoindol-3-yl)methyl 衍生物的还原活化和消除以及体外缺氧选择性细胞毒性。

  摘要：

  通过相应的3-(羟甲基)吲哚醌的功能化合成了一系列在(indol-3-yl)甲基位置具有多种离去基团的吲哚醌，并将所得化合物作为生物还原活化的细胞毒素进行体外评估。在化学和定量辐解条件下还原活化后，证明了一系列官能团（羧酸盐、苯酚和硫醇）的消除。只有在两组条件下消除这些基团的化合物才表现出显着的缺氧选择性，缺氧：好氧毒性比在 10-200 范围内。除 3-羟甲基衍生物外，半醌自由基的辐射分解产生和高效液相色谱分析表明，离去基团的有效消除发生在母体化合物的单电子还原之后。离去基团消除的活性物质主要是氢醌而不是半醌自由基。得到的亚胺衍生物作为烷基化剂，在化学还原后被添加的硫醇有效地捕获，在辐射还原后被水或 2-丙醇有效地捕获。观察到在氢供体（2-丙醇）存在下自由基引发的这些吲哚醌（在更简单的苯醌中未见）还原的链式反应。在 V79-379A 细胞中，发现 C-2 处未取代的化合物作为细胞毒素的效力是其

  DOI：

  10.1021/jm970744w
• 作为产物：
  描述：

  3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indole-4,7-dione 在 氯化亚砜 作用下， 反应 0.5h， 以79%的产率得到3-(chloromethyl)-1,2-dimethyl-5-methoxyindole-4,7-dione
  参考文献：
  名称：

  1 H NMR研究从4,7-二氧吲哚-3-甲基前药中还原触发释放杂环和类固醇药物

  摘要：

  缺氧是几种疾病状态的特征，包括癌症和类风湿关节炎。经过生物还原后，在这些组织中选择性释放活性药物的前药系统在治疗中可能很重要。开发了一种改进的1,2-二甲基-3-羟甲基-5-甲氧基吲哚-4,7-二酮的制备方法。与（5-取代的）异喹啉-1-酮（聚（ADP-核糖）聚合酶的有效抑制剂）的光延结合产生1-（1,2-二甲基-4,7-二氧代-5-甲氧基吲哚-3-基甲氧基）异喹啉和ñ - （1,2-二甲基-4,7-二氧代-5-甲氧基吲-3-基甲基）异喹啉-1-酮。与抗癌药物五甲基三聚氰胺的类似偶联产生了其潜在的前药1,2-二甲基-3-（N-（4,6-双（二甲基氨基）-1,3,5-三嗪-2-基）-N-甲基氨基甲基）-5-甲氧基吲哚-4,7-二酮。用3-氯甲基-1，2-二甲基-5-甲氧基吲哚-4，7-二酮处理泼尼松龙半琥珀酸钠可得到抗炎药泼尼松龙的类似候选药物。在用于生物还原的化学模型系统中，CDCl 3 /

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(03)00482-4

文献信息

• 1H NMR studies on the reductively triggered release of heterocyclic and steroid drugs from 4,7-dioxoindole-3-methyl prodrugs
  作者：Sandra Ferrer、Declan P Naughton、Michael D Threadgill

  DOI：10.1016/s0040-4020(03)00482-4

  日期：2003.5

  Hypoxia is a feature of several disease states, including cancer and rheumatoid arthritis. Prodrug systems which, after bioreduction, selectively release active drugs in these tissues may be important in therapy. An improved preparation of 1,2-dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxyindole-4,7-dione was developed. Mitsunobu coupling with (5-substituted) isoquinolin-1-ones (potent inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase)

  缺氧是几种疾病状态的特征，包括癌症和类风湿关节炎。经过生物还原后，在这些组织中选择性释放活性药物的前药系统在治疗中可能很重要。开发了一种改进的1,2-二甲基-3-羟甲基-5-甲氧基吲哚-4,7-二酮的制备方法。与（5-取代的）异喹啉-1-酮（聚（ADP-核糖）聚合酶的有效抑制剂）的光延结合产生1-（1,2-二甲基-4,7-二氧代-5-甲氧基吲哚-3-基甲氧基）异喹啉和ñ - （1,2-二甲基-4,7-二氧代-5-甲氧基吲-3-基甲基）异喹啉-1-酮。与抗癌药物五甲基三聚氰胺的类似偶联产生了其潜在的前药1,2-二甲基-3-（N-（4,6-双（二甲基氨基）-1,3,5-三嗪-2-基）-N-甲基氨基甲基）-5-甲氧基吲哚-4,7-二酮。用3-氯甲基-1，2-二甲基-5-甲氧基吲哚-4，7-二酮处理泼尼松龙半琥珀酸钠可得到抗炎药泼尼松龙的类似候选药物。在用于生物还原的化学模型系统中，CDCl 3 /
• Synthesis and Evaluation of 3-Aryloxymethyl-1,2-dimethylindole-4,7-diones as Mechanism-Based Inhibitors of NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1) Activity
  作者：Marie A. Colucci、Philip Reigan、David Siegel、Aurélie Chilloux、David Ross、Christopher J. Moody

  DOI：10.1021/jm070396q

  日期：2007.11.1

  NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 is a proposed target in pancreatic cancer. We describe the synthesis of a series of indolequinones, based on the 5- and 6-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione chromophores with a range of phenolic leaving groups at the (indol-3-yl)methyl position. The ability of these indolequinones to function as mechanism-based inhibitors of purified recombinant human NQO1 was evaluated

  NAD(P)H:醌氧化还原酶 1 是胰腺癌中的一个拟议靶标。我们描述了一系列吲哚醌的合成，基于 5-和 6-甲氧基-1,2-二甲基吲哚-4,7-二酮发色团，在（吲哚-3-基）甲基位置具有一系列酚类离去基团. 评估了这些吲哚醌作为纯化重组人 NQO1 的基于机制的抑制剂的能力，以及它们在人胰腺 MIA PaCa-2 肿瘤细胞中抑制 NQO1 和细胞生长的能力。rhNQO1 的抑制作用与离去基团的 pKa 相关：酚类离去基团较差的化合物是较差的抑制剂，而酸性离去基团较多的化合物是更有效的抑制剂。这些抑制数据还与 MIA PaCa-2 细胞中的抑制 NQO1 相关。然而，
• [EN] INDOLOQUINONE DERIVATIVES AS BIOREDUCTIVE AGENTS<br/>[FR] DERIVES D'INDOLOQUINONE UTILISES COMME AGENTS BIOREDUCTEURS
  申请人：BRITISH TECHNOLOGY GROUP LTD.

  公开号：WO1997023456A1

  公开（公告）日：1997-07-03

  (EN) Use of a compound of general formula (I) or salt thereof wherein R and R4 are independently selected from hydrogen, halogen and C1-6 alkyl or haloalkyl, C2-6 alkenyl or haloalkenyl, C1-6 alkoxy, phenoxy, C1-6 alkylthio, phenylthio, primary and secondary amino or hydroxy groups and R3 is hydrogen, hydroxy, a C1-6 alkyl or haloalkyl, C2-6 alkenyl or haloalkenyl or C1-6 alkoxy or haloalkoxy group is provided for the manufacture of a medicament for the treatment of neoplasms, particularly solid cancerous tumours characterised in that R1 is selected from a C1-6 alkyl or haloalkyl group, -CO2R5 where R5 is hydrogen or a C1-6 alkyl or haloalkyl group, or a group -CH2-X where X is selected from groups of formula -S-R6, -O-R6, and (a) where R6 is a hydrogen or a leaving group, the acid HR6 of which has a pKa of 10 or less and R7 and R8 are the same or different and are selected from C1-6 alkyl or haloalkyl or together with the interjacent nitrogen form a heterocyclic ring of 5 to 7 atoms optionally substituted by C1-4 alkyl or haloalkyl and R2 is selected from hydrogen, C1-4 alkyl and haloalkyl or groups-(CH2)nCHR9R10 of more than four carbon atoms where n is an integer of 0 to 2 and R9 and R10 are independently selected from a C1-4 alkyl or haloalkyl group, or R9 and R10 together with the interjacent carbon atom form a C3-7 cycloalkyl or cycloalkenyl ring optionally substituted with one or more C1-4 alkyl or haloalkyl, or C2-4 alkenyl or haloalkenyl groups.(FR) Utilisation d'un composé de la formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci, formule dans laquelle R et R4 sont indépendamment sélectionnés parmi hydrogène, halogène et alkyle ou haloalkyle en C1-6, alcényle ou haloalcényle en C2-6, alcoxy en C1-6, phénoxy, alkylthio en C1-6, phénylthio, des groupes hydroxy ou amino primaires ou secondaires, et R3 représente hydrogène, hydroxy, un alkyle ou haloalkyle en C1-6, alcényle ou haloalcényle en C1-6 ou un groupe alcoxy ou haloalcoxy en C1-6, ce composé étant destiné à la fabrication d'un médicament pour le traitement des néoplasmes, notamment des tumeurs cancéreuses solides. Ce composé se caractérise en ce que R1 est sélectionné dans un groupe alkyle ou haloalkyle en C1-6, -CO2R5 où R5 représente hydrogène ou un groupe alkyle ou haloalkyle en C1-6, ou un groupe -CH2-X où X est sélectionné parmi des groupes de la formule -S-R6, -O-R6 et (a) dans laquelle R6 représente un hydrogène ou un groupe partant dont l'acide HR6 possède un pKa inférieur ou égal à 10, et R7 et R8 sont identiques ou différents et sont sélectionnés à partir d'un alkyle ou haloalkyle en C1-6, ou forment avec l'azote interjacent un noyau hétérocyclique de 5 à 7 atomes éventuellement substitués par alkyle ou haloalkyle en C1-4, et R2 est sélectionné parmi hydrogène, alkyle ou haloalkyle en C1-4 ou des groupes -(CH2)nCHR9 de plus de quatre atomes de carbone où n représente un nombre entier de 0 à 2 et R9 et R10 sont indépendamment sélectionnés dans un groupe alkyle ou haloalkyle en C1-4, ou bien R9 et R10 forment avec l'atome de carbone interjacent un noyau cycloalkyle ou cycloalcényle en C3-7 éventuellement substitué par au moins un alkyle ou haloalkyle en C1-4, ou des groupes alcényle ou halocényle en C2-4.

  使用一般式（I）或其盐的化合物，其中R和R4独立地选自氢，卤素和C1-6烷基或卤代烷基，C2-6烯基或卤代烯基，C1-6烷氧基，苯氧基，C1-6烷硫基，苯硫基，一级和二级氨基或羟基，R3为氢，羟基，C1-6烷基或卤代烷基，C2-6烯基或卤代烯基或C1-6烷氧基或卤代烷氧基的药物，用于治疗肿瘤，特别是固体癌肿，其中R1从C1-6烷基或卤代烷基，-CO2R5（其中R5为氢或C1-6烷基或卤代烷基）或-CH2-X（其中X选自式-S-R6，-O-R6和（a）中的基团，其中R6为氢或具有pKa小于或等于10的酸HR6的离去基团，R7和R8相同或不同，选自C1-6烷基或卤代烷基，或与中间的氮一起形成5至7个原子的杂环环，可以被C1-4烷基或卤代烷基取代，R2选自氢，C1-4烷基和卤代烷基或具有超过四个碳原子的-(CH2)nCHR9R10基团，其中n是0到2的整数，R9和R10独立地选自C1-4烷基或卤代烷基，或R9和R10与中间碳原子一起形成C3-7环状烷基或环状烯基环，可以取代一个或多个C1-4烷基或卤代烷基，或C2-4烯基或卤代烯基基团。
• Indolequinone Antitumor Agents:  Correlation between Quinone Structure and Rate of Metabolism by Recombinant Human NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase. Part 2
  作者：Elizabeth Swann、Paola Barraja、Ann M. Oberlander、Walter T. Gardipee、Anna R. Hudnott、Howard D. Beall、Christopher J. Moody

  DOI：10.1021/jm010884c

  日期：2001.9.1

  A series of indolequinones bearing various functional groups has been synthesized, and the effects of substituents on the metabolism of the quinones. by recombinant human NAD(P)H: quinone oxidoreductase (NQO1) were studied. Indolequinones were selected for study on the basis of the X-ray crystal structure of the human enzyme, and were designed to probe the effect of substituents particularly at N-1. Metabolism of the quinones. by NQO1 revealed that, in general, compounds with electron-withdrawing groups at the indole 3-position were among the best substrates, and that groups larger than methyl at N-1 are clearly tolerated. Compounds with a leaving group at the 3-indolyl methyl position generally inactivated the enzyme. The toxicity toward human colon carcinoma cells with either no detectable activity (BE-WT) or high NQO1 activity (BE-NQ) was also studied in representative quinones. The most toxic compounds were those with a leaving group at the C-3 position; these compounds were 1.1-5.3-fold more toxic. to the BE-NQ than the BE-WT cells.
• Indolequinone Antitumor Agents:  Reductive Activation and Elimination from (5-Methoxy-1-methyl-4,7-dioxoindol-3-yl)methyl Derivatives and Hypoxia-Selective Cytotoxicity in Vitro
  作者：Matthew A. Naylor、Elizabeth Swann、Steven A. Everett、Mohammed Jaffar、John Nolan、Naomi Robertson、Stacey D. Lockyer、Kantilal B. Patel、Madeleine F. Dennis、Michael R. L. Stratford、Peter Wardman、Gerald E. Adams、Christopher J. Moody、Ian J. Stratford

  DOI：10.1021/jm970744w

  日期：1998.7.1

  of the 3-hydroxymethyl derivative, radiolytic generation of semiquinone radicals and HPLC analysis indicated that efficient elimination of the leaving group occurred following one-electron reduction of the parent compound. The active species in leaving group elimination was predominantly the hydroquinone rather than the semiquinone radical. The resulting iminium derivative acted as an alkylating agent

  通过相应的3-(羟甲基)吲哚醌的功能化合成了一系列在(indol-3-yl)甲基位置具有多种离去基团的吲哚醌，并将所得化合物作为生物还原活化的细胞毒素进行体外评估。在化学和定量辐解条件下还原活化后，证明了一系列官能团（羧酸盐、苯酚和硫醇）的消除。只有在两组条件下消除这些基团的化合物才表现出显着的缺氧选择性，缺氧：好氧毒性比在 10-200 范围内。除 3-羟甲基衍生物外，半醌自由基的辐射分解产生和高效液相色谱分析表明，离去基团的有效消除发生在母体化合物的单电子还原之后。离去基团消除的活性物质主要是氢醌而不是半醌自由基。得到的亚胺衍生物作为烷基化剂，在化学还原后被添加的硫醇有效地捕获，在辐射还原后被水或 2-丙醇有效地捕获。观察到在氢供体（2-丙醇）存在下自由基引发的这些吲哚醌（在更简单的苯醌中未见）还原的链式反应。在 V79-379A 细胞中，发现 C-2 处未取代的化合物作为细胞毒素的效力是其