1-(but-2-ynyl)-6-chloropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | 1431528-74-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 1-(but-2-ynyl)-6-chloropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 1-(but-2-yn-1-yl)-6-chloropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione；1-But-2-ynyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione；1-but-2-ynyl-6-chloropyrimidine-2,4-dione
• CAS: 1431528-74-3
• 化学式: C₈H₇ClN₂O₂
• 分子量: 198.609
• InChiKey: HASXBHWVWRAFSJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  49.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(but-2-ynyl)-6-chloropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 盐酸 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 58.0h， 生成 (2-((4-((R)-3-aminopiperidin-1-yl)-3-(but-2-yn-1-yl)-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)benzoyl)-L-proline hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  鉴定结合了苯甲酸部分的新型尿嘧啶衍生物，作为高效的二肽基肽酶-IV抑制剂。

  摘要：

  二肽基肽酶-IV（DPP-4）是2型糖尿病的有效治疗靶标。为了与S2'位点的Try629和Lys554两个残基相互作用，设计了一系列新颖的尿嘧啶衍生物1a-1和2a-i，其在N3位置结合了苯甲酸，并对其DPP-4抑制活性进行了评估。结构-活性关系（SAR）研究导致确定最佳化合物2b作为有效的选择性DPP-4抑制剂（IC50 = 1.7 nM）。对接研究表明，Lys554的羧酸和伯胺之间形成的额外盐桥在增强活性中起关键作用。此外，化合物2b在高达50μM的人肝细胞LO2细胞中没有细胞毒性。随后的体内评估表明，2b的酯能强烈改善正常小鼠的葡萄糖耐量。总体结果表明，化合物2b具有对T2DM进行安全有效治疗的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.01.001
• 作为产物：
  描述：

  6-氯尿嘧啶 、 1-溴-2-丁炔 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 以86%的产率得到1-(but-2-ynyl)-6-chloropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  新型DPP-4抑制剂三唑基尿嘧啶衍生物的合成和生物学评估†

  摘要：

  设计并合成了一系列基于三唑的尿嘧啶衍生物，作为新型DPP-4抑制剂。化合物A01被确定为SAR研究的先导化合物，专注于DPP-4的S 2'亚位点的结构修饰。通过修饰苯基和B01-B09的取代基（通过引入羰基）获得了新的类似物A02-A25。在DPP-4中进行筛选时，与化合物A01相比，化合物B03，B04和B08的DPP-4抑制活性显着提高并显示出与市售DPP-4抑制剂阿格列汀相当的活性。对接研究在S揭示设计的化合物的新的有利的结合模式2'亚位点，并证明了在S结构修饰2'亚位点是增加DPP-4抑制的有效的选择。体外DPP-8和DPP-9测试表明，所有化合物均对DPP-8和DPP-9表现出优异的选择性。进一步的体内评估表明，化合物B04可以显着改善ICR小鼠的口服葡萄糖耐量，并剂量依赖性地降低2型糖尿病C57BL / 6小鼠的葡萄糖水平。这些数据表明化合物B04 可能是将来治疗T2DM的有希望的DPP-4抑制剂。

  DOI：

  10.1039/c6ob01818a

文献信息

• Identification and structure–activity relationship exploration of uracil-based benzoic acid and ester derivatives as novel dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
  作者：Qing Li、Xiaoyan Deng、Neng Jiang、Liuwei Meng、Junhao Xing、Weizhe Jiang、Yanjun Xu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113765

  日期：2021.12

  carboxyl-containing DPP-4 inhibitors were highly potent but were poorly bioavailable. Esters of the carboxyl analogs exhibited a significant DPP-4 potency loss albeit with enhanced oral absorption. Herein, we described identification and structure–activity relationship (SAR) exploration of a novel series of benzoic acid and ester derivatives as low single-digit nanomolar DPP-4 inhibitors. Importantly, the

  我们之前报道的含羧基的 DPP-4 抑制剂非常有效，但生物利用度很低。羧基类似物的酯表现出显着的 DPP-4 效力损失，尽管具有增强的口服吸收。在此，我们描述了一系列新型苯甲酸和酯衍生物作为低个位数纳摩尔 DPP-4 抑制剂的鉴定和构效关系 (SAR) 探索。重要的是，酯显示出与酸对应物相当的活性。分子模拟显示酯采用与酸相似的结合方式。此外，所选择的酯和酸表现出高选择性和低细胞毒性，以及良好的代谢稳定性。更重要的是，这些酯类具有出色的口服药代动力学特征。最好的复合酯图19b在体内证明了长时间的 DPP-4 抑制，并在正常和 db/db 小鼠中显着改善了葡萄糖耐量，同时确保了慢性治疗中的降糖效力。我们的结果支持化合物19b可作为治疗 2 型糖尿病的潜在候选药物。
• Synthesis and biological evaluation of triazole based uracil derivatives as novel DPP-4 inhibitors
  作者：Qing Li、Li Han、Bin Zhang、Jinpei Zhou、Huibin Zhang

  DOI：10.1039/c6ob01818a

  日期：——

  A series of triazole based uracil derivatives were designed and synthesized as novel DPP-4 inhibitors. Compound A01 was identified as a lead compound for SAR studies focused on the structural modification at the S2′ subsite of DPP-4. The novel analogues A02–A25 were obtained by modifying the substituents at the phenyl group, and B01–B09, by introducing the carbonyl group. On screening in DPP-4, compounds

  设计并合成了一系列基于三唑的尿嘧啶衍生物，作为新型DPP-4抑制剂。化合物A01被确定为SAR研究的先导化合物，专注于DPP-4的S 2'亚位点的结构修饰。通过修饰苯基和B01-B09的取代基（通过引入羰基）获得了新的类似物A02-A25。在DPP-4中进行筛选时，与化合物A01相比，化合物B03，B04和B08的DPP-4抑制活性显着提高并显示出与市售DPP-4抑制剂阿格列汀相当的活性。对接研究在S揭示设计的化合物的新的有利的结合模式2'亚位点，并证明了在S结构修饰2'亚位点是增加DPP-4抑制的有效的选择。体外DPP-8和DPP-9测试表明，所有化合物均对DPP-8和DPP-9表现出优异的选择性。进一步的体内评估表明，化合物B04可以显着改善ICR小鼠的口服葡萄糖耐量，并剂量依赖性地降低2型糖尿病C57BL / 6小鼠的葡萄糖水平。这些数据表明化合物B04 可能是将来治疗T2DM的有希望的DPP-4抑制剂。
• 三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN105753842A

  公开（公告）日：2016-07-13

  本发明涉及三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的三氮唑甲基尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP?4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
• 尿嘧啶类衍生物、其制备方法及其应用
  申请人：齐鲁制药有限公司

  公开号：CN103848811B

  公开（公告）日：2016-12-21

  本发明涉及一种通式I所示的尿嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物及所述药学上可接受的盐的溶剂合物；本发明还涉及所述尿嘧啶衍生物的制备方法以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶‑Ⅳ（DPP‑Ⅳ）抑制剂的用途式I。
• Design, synthesis and biological evaluation of novel pyrimidinedione derivatives as DPP-4 inhibitors
  作者：Ning Li、Li-Jun Wang、Bo Jiang、Shu-Ju Guo、Xiang-Qian Li、Xue-Chun Chen、Jiao Luo、Chao Li、Yi Wang、Da-Yong Shi

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.05.022

  日期：2018.7

  A series of novel pyrimidinedione derivatives were designed and evaluated for in vitro dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitory activity and in vivo anti-hyperglycemic efficacy. Among them, the representative compounds 11, 15 and 16 showed excellent inhibitory activity of DPP-4 with IC50 values of 64.47 nM, 188.7 nM and 65.36 nM, respectively. Further studies revealed that compound 11 was potent in

  设计并评估了一系列新型嘧啶二酮衍生物的体外二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制活性和体内抗高血糖功效。其中，代表性的化合物11，15和16显示DPP-4的优异的抑制活性与IC 50个分别64.47 NM的值，188.7纳米和65.36纳米。进一步的研究表明，化合物11在体内具有有效的降血糖作用。已经讨论了这些嘧啶二酮衍生物的结构-活性关系，这将有助于开发新型DPP-4抑制剂来治疗2型糖尿病。