(S)-methyl 4-(5-(allyloxycarbonylamino)-4-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methoxyphenoxy)butanoate | 909415-16-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-methyl 4-(5-(allyloxycarbonylamino)-4-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methoxyphenoxy)butanoate
• 英文别名: methyl 4-[4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methoxy-5-(prop-2-enoxycarbonylamino)phenoxy]butanoate
• CAS: 909415-16-3
• 化学式: C₂₂H₃₀N₂O₈
• 分子量: 450.489
• InChiKey: QQECSMUBEVDBMM-HNNXBMFYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 4-(5-(allyloxycarbonylamino)-4-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methoxyphenoxy)butanoate 在 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 碘苯二乙酸 、 对甲苯磺酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 生成 4-(10-(allyloxycarbonyl)-7-methoxy-5-oxo-11-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,3,5,10,11,11a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-8-yloxy)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Mechanistic insight into the repair of C8-linked pyrrolobenzodiazepine monomer-mediated DNA damage

  摘要：

  我们对吡咯并苯并二氮杂环（PBD）单体的作用方式的理解仍不完整。这项研究揭示了PBD单体在细菌中引起DNA损伤的潜力，并确定了修复这些PBD加合物所涉及的机制。

  DOI：

  10.1039/d2md00194b
• 作为产物：
  描述：

  4-溴丁酸甲酯 在 吡啶 、 potassium permanganate 、 草酰氯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 potassium nitrate 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 三氟乙酸 为溶剂， -10.0~20.0 ℃ 、275.8 kPa 条件下， 反应 13.67h， 生成 (S)-methyl 4-(5-(allyloxycarbonylamino)-4-(2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methoxyphenoxy)butanoate
  参考文献：
  名称：

  新型的广谱抗生素，含有吡咯并苯二氮杂卓环，具有抗多药耐药革兰氏阴性菌的活性。

  摘要：

  迫切需要找到对多药耐药（MDR）革兰氏阴性病原体具有活性的新抗生素类别，因为抗生素的生产线基本上是空的。具有C8连接的脂族杂环的改性吡咯并苯并二氮杂卓可提供一类新型的广谱抗菌剂，其对包括世界卫生组织优先病原体在内的MDR革兰氏阴性细菌具有活性。构效关系确定第三环对于革兰氏阴性活性特别重要。除铜绿假单胞菌外，对于MDR革兰氏阴性，先导化合物的最低抑菌浓度范围为0.125至2 mg / L，对于MDR革兰氏阳性菌种，最低抑菌浓度为0.03至1 mg / L。铅化合物可快速杀菌，可在4小时内将活菌数减少> 5 log鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。铅化合物在基于凝胶的测定中抑制DNA促旋酶，IC 50为3.16±1.36 mg / L。这项研究为开发新型广谱抗生素提供了一种新的化学支架，可以帮助补充抗生素。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00328

文献信息

• [EN] POLYCYCLIC AMIDES AS CYTOTOXIC AGENTS<br/>[FR] AMIDES POLYCYCLIQUES SERVANT D'AGENTS CYTOTOXIQUES
  申请人：FEMTOGENIX LTD

  公开号：WO2020049286A1

  公开（公告）日：2020-03-12

  The invention relates to a compound of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts, solvates, tautomers, stereoisomers or mixtures thereof; wherein the fused ring moiety is a non-alkylating moiety; and wherein the compounds are useful as medicaments, in particular for use as a drug in an antibody-drug conjugate and in the treatment of a proliferative disease, a bacterial infection, a malarial infection and inflammation.

  该发明涉及公式(I)的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或它们的混合物；其中融合环基团是非烷基化基团；这些化合物可用作药物，特别是用作抗体药物结合物中的药物，以及用于治疗增殖性疾病、细菌感染、疟疾感染和炎症。
• C8-Linked Pyrrolobenzodiazepine Monomers with Inverted Building Blocks Show Selective Activity against Multidrug Resistant Gram-Positive Bacteria
  作者：Paolo Andriollo、Charlotte K. Hind、Pietro Picconi、Kazi S. Nahar、Shirin Jamshidi、Amrit Varsha、Melanie Clifford、J. Mark Sutton、Khondaker Miraz Rahman

  DOI：10.1021/acsinfecdis.7b00130

  日期：2018.2.9

  block orientations on antibacterial activity and obtain structure activity relationship (SAR) information, four novel structures were synthesized in which the building blocks of previously reported compounds were inverted, and their antibacterial activity was studied. The compounds showed minimum inhibitory concentrations (MICs) in the range of 0.125–32 μg/mL against MDR Gram-positive strains with a bactericidal

  抗菌素耐药性已成为全球关注的主要问题。开发用于治疗由多药耐药性（MDR）病原体引起的感染的新型抗菌剂是当务之急。吡咯并苯二氮卓类（PBD）是一类有前途的抗菌剂，最初是从自然资源中发现和分离的。最近，C8连接的PBD联芳基共轭物已被证明对某些MDR革兰氏阳性菌株具有活性。为了探索结构单元取向对抗菌活性的作用并获得结构活性关系（SAR）信息，合成了四个新颖的​​结构，其中先前报道的化合物的结构单元被颠倒了，并研究了它们的抗菌活性。化合物的最低抑菌浓度（MIC）在0范围内。125-32μg/ mL，具有杀菌作用的MDR革兰氏阳性菌株。结果表明，酰胺键的一次反转降低了活性，而两次反转恢复了针对MDR病原体的活性。所有倒置的化合物都不能稳定DNA，并且缺乏真核毒性。这些化合物抑制DNA旋转酶在体外，在生化分析中，最有效的化合物对野生型和突变型DNA促旋酶均具有同等活性。所观察到的该化合物对具有等价回
• Effects of Systematic Shortening of Noncovalent C8 Side Chain on the Cytotoxicity and NF-κB Inhibitory Capacity of Pyrrolobenzodiazepines (PBDs)
  作者：David B. Corcoran、Thomas Lewis、Kazi S. Nahar、Shirin Jamshidi、Christopher Fegan、Chris Pepper、David E. Thurston、Khondaker Miraz. Rahman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01849

  日期：2019.2.28

  of JJN-3 cells to the synthesized molecules. Although shortening the noncovalent interactive element of 13 had a less than expected effect upon compound cytotoxicity due to reduced DNA interaction, the transcription factor inhibitory capacity of the molecule was notably altered. This study suggests that a relatively short noncovalent side chain at the C8 position of PBD is sufficient to confer cytotoxicity

  C8连接的吡咯并苯并二氮杂（PBD）共轭物（13）的非共价元素的系统性缩短导致C8-PBD单体的19个成员库的合成。通过膜联蛋白V测定法阐明了使分子具有细胞毒性所必需的13的关键元素。在JJN-3细胞暴露于合成分子后，通过基于酶联免疫吸附法的核NF-κB测量，还探索了缩短分子非共价元素对转录因子抑制能力的影响。尽管由于减少的DNA相互作用，缩短13的非共价相互作用元件对化合物细胞毒性的作用小于预期，但该分子的转录因子抑制能力却发生了显着变化。这项研究表明，在PBD的C8位置相对较短的非共价侧链足以赋予细胞毒性。缩短的PBD单体由于其强大的细胞毒性和类似药物的性质而提供了一种新的ADC有效负载支架。
• [EN] PBD ANTIBACTERIAL AGENTS<br/>[FR] AGENTS ANTIBACTÉRIENS DE TYPE PBD
  申请人：KING'S COLLEGE LONDON

  公开号：WO2017098257A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The invention relates to pyrrolobenzodiazepines compounds (PBDs) and to pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as medicaments, in particular, to treat bacterial infections. The PBDs are compounds of formula (I): and salts and solvates thereof; wherein: dotted lines indicates the optional presence of a double bond; X, X1, X2, X3 and X4 are connecting functional groups; L is C1-12 alkylene; R4, R5 and R6 are independently selected from phenylene, cyclopentanylene, cyclohexanylene, 5 - to 9 -membered heteroarylene and 5 - to 6-membered hetereocyclylene groups, and these groups are optionally substituted with up to three optional substituent groups; R7 is selected from N(C1-6 alkyl)(C1-6alkyl), 5 - to 6-membered nitrogen-containing hetereocyclyl groups, a monosaccharide moiety and an amino monosaccharide moiety wherein these groups are optionally substituted; and R8 and R9 either together form a double bond, or are selected from H and OR14, or R8 is a prodrug moiety and R9 is OR14; m is 0 or 1; with the proviso that when X4 is C(O)NH then the up to three optional substituents of R7 are not selected from (CH2)k -CO2R12; with the proviso that when X4 is (CH2)tO then R4 is not phenylene, m is 1 and R6 is not a 5 - to 9 -membered heteroarylene; and with the proviso that when X4 is C(O)NH or NHC(O) that R4 and/or R6 is not 5 - to 9 -membered heteroarylene.

  该发明涉及吡咯苯二氮杂环烷化合物（PBD）及其药用可接受盐，其作为药物具有治疗细菌感染的功效。PBD是具有以下结构式（I）的化合物：及其盐和溶剂化物；其中：虚线表示双键的可选存在；X、X1、X2、X3和X4是连接的功能基团；L为C1-12烷基；R4、R5和R6分别选自苯环、环戊烷基、环己烷基、5-至9-成员杂芳烃基和5-至6-成员杂环烷基，这些基团可选地被高达三个可选取代基团取代；R7选自N（C1-6烷基）（C1-6烷基）、5-至6-成员含氮杂环基团、单糖基团和氨基单糖基团，其中这些基团可选地被取代；R8和R9要么一起形成双键，要么选自H和OR14，或者R8是前药基团且R9是OR14；m为0或1；但是当X4为C（O）NH时，R7的高达三个可选取代基团不选自（CH2）k-CO2R12；但是当X4为（CH2）tO时，R4不是苯环，m为1且R6不是5-至9-成员杂芳烃基；但是当X4为C（O）NH或NHC（O）时，R4和/或R6不是5-至9-成员杂芳烃基。
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF NF-KAPPA B FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE NF-KAPPA B POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES
  申请人：KING S COLLEGE LONDON

  公开号：WO2020152462A1

  公开（公告）日：2020-07-30

  The invention relates to a compound of formula (I) or salts, solvates, stereoisomers, tautomers or combinations thereof, wherein the dotted lines indicate the optional presence of a double bond between C1 and C2 or C2 and C3; and R1 and R2 are either (i) R1 and R2 together form a double bond; (ii) R1 is H and R2 is OH; or (iii) R1 is H and R2 is OC1-6 alkyl; Y is N-RB, S or O; Y1 is N or C-R8; q is o or 1; Het is where the carbonyl of the Het group is attached to the Y- & Y1-containing heterocyclic ring; Y2 is N-RB, S or O; Y3 is N or C-R10; Y4 is N-RB, S or O; Y5 is N or C-R10; Rx is H, RB, (CH2)m-ORB, halo, (CH2)m-NHRB and CO2RB; and each RB is independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl. The invention also describes pharmaceutical compositions, and kits comprising compounds of formula (I) and their use for treating proliferative diseases such as multiple myeloma or chronic lymphocytic leukaemia and as NF-κΒ inhibitors.

  该发明涉及公式（I）的化合物或其盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或它们的组合，其中虚线表示C1和C2或C2和C3之间的双键的可选存在；R1和R2要么（i）R1和R2一起形成双键；（ii）R1为H且R2为OH；或（iii）R1为H且R2为OC1-6烷基；Y为N-RB、S或O；Y1为N或C-R8；q为0或1；Het是Het基团的羰基连接到含有Y和Y1的杂环环上；Y2为N-RB、S或O；Y3为N或C-R10；Y4为N-RB、S或O；Y5为N或C-R10；Rx为H、RB、（CH2）m-ORB、卤素、（CH2）m-NHRB和CO2RB；每个RB独立选择自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。该发明还描述了制药组合物和包含公式（I）化合物的试剂盒，以及它们在治疗增殖性疾病如多发性骨髓瘤或慢性淋巴细胞白血病以及作为NF-κΒ抑制剂的用途。