特利加压素 | 14636-12-5

• 物质功能分类: 原料药 - 泌尿系统用药 - 尿崩症用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 中文名称: 特利加压素
• 中文别名: 醋酸胸腺肽Alpha1；醋酸特利加压素
• 英文名称: terlipressin
• 英文别名: (2S)-1-[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 14636-12-5
• 化学式: C₅₂H₇₄N₁₆O₁₅S₂
• 分子量: 1227.39
• InChiKey: BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N

物化性质

• 熔点：
  >170°C (dec.)
• 沸点：
  1824.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5.8
• 重原子数：
  85
• 可旋转键数：
  25
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  563
• 氢给体数：
  16
• 氢受体数：
  19

ADMET

代谢

特利加压素（terlipressin）的N端甘氨酸残基被各种组织肽酶切割，释放出其药理活性的代谢产物，即[赖氨酸加压素]或赖氨酸-血管加压素。一旦形成，赖氨酸加压素就会在体内组织经历各种肽酶介导的代谢途径。特利加压素在血液或血浆中不被代谢。由于肽酶在体内组织中的普遍存在，特利加压素的代谢不太可能受到疾病状态或其他药物的影响。

The N-terminal glycyl residues of terlipressin is cleaved by various tissue peptidases to release its pharmacologically active metabolite, [lypressin] or lysine-vasopressin. Once formed, lypressin is undergoes various peptidase-mediated metabolic pathways in body tissues. Terlipressin is not metabolized in the blood or plasma. Due to the ubiquitous nature of peptidases in body tissues, it is unlikely that the metabolism of terlipressin will be affected by disease state or other drugs.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在HRS-1患者中，静脉注射1毫克醋酸特利加压素后，特利加压素在稳态下的中位Cmax、AUC24h和Cave分别为70.5 ng/mL、123 ng × 小时/mL和14.2 ng/mL。而赖普利松的中位Cmax、AUC24h和Cave分别为1.2 ng/mL、11.2 ng × 小时/mL和0.5 ng/mL。特利加压素和赖普利松在健康受试者中表现出线性药代动力学。特利加压素的血浆浓度与给药剂量成比例增加。

Following a 1 mg IV injection of terlipressin acetate in patients with HRS-1, the median Cmax, AUC24h and Cave of terlipressin at steady-state were 70.5 ng/mL, 123 ng × hr/mL and 14.2 ng/mL, respectively. The median Cmax, AUC24h and Cave of lypressin were 1.2 ng/mL, 11.2 ng × hr/mL and 0.5 ng/mL, respectively. Terlipressin and lypressin exhibit linear pharmacokinetics in healthy subjects. Plasma concentrations of terlipressin demonstrate proportional increases with the dose administered.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康受试者中，不到1%的特利加压素和小于0.1%的赖氨酸加压素通过尿液排出。

Less than 1% of terlipressin and <0.1% of lysine-vasopressin is excreted in urine in healthy subjects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

特利加压素和赖氨酸加压素的分布容积分别为6.3升和1370升。

The volume of distribution of terlipressin was 6.3 L and 1370 L for lysine-vasopressin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

特利加压素的清除率为27.4升/小时，赖氨酸-血管加压素的清除率为318升/小时。HRS-1患者特利加压素的清除率随体重增加而增加，而体重对赖氨酸-血管加压素的清除率没有影响。

The clearance of terlipressin was 27.4 L/hr and 318 L/hr for lysine-vasopressin. Clearance of terlipressin in HRS-1 patients increased with body weight, while body weight had no effect on the clearance of lysine-vasopressin.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

特利加压素简介

特利加压素的化学名称为三甘氨酰赖氨酸加压素，是一种新型的人工合成的长效血管加压素制剂。它作为一种前体药物本身无活性，在体内经氨基肽酶作用脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素，因此特利加压素相当于一个能以稳定速率释放出赖氨酸加压素的储藏库。

药理作用

特利加压素是一种新型的人工合成长效血管加压素制剂，属于前体药物。它在体内经氨基肽酶作用脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素，从而表现出持续10小时以上的平滑肌收缩效果。相比之下，同等剂量的血管加压素只能维持20-40分钟的活性。由于酶解速度缓慢，循环中的赖氨酸加压素不会达到中毒水平，因此特利加压素的安全性较高。

特利加压素的主要药理作用包括：收缩内脏血管平滑肌、减少内脏血流量（如肠系膜、脾、子宫等），从而降低门静脉血流和门静脉压力；此外还能降低血浆肾素浓度，增加肝肾综合征患者的肾血流量并提高肾功能、增加尿量。特利加压素是目前唯一能够提高食管静脉曲张破裂出血患者生存率的药物，并已在治疗静脉曲张破裂出血、肝肾综合症、难治性休克及心肺复苏等方面取得了良好疗效。

临床应用

特利加压素能改善肝肾功能，逆转肝肾综合征（HRS），延长HRS患者的生存时间，因此有助于延长肝移植的等待时间。它在食管静脉曲张出血患者紧急治疗中的作用尤为突出，并且是唯一被证明可延长此类患者生存时间的药物。此外，特利加压素在难治性休克、肝硬化腹水、手术中低血压及小儿心脏骤停等情况下亦具有一定疗效。

不良反应

常见不良反应包括腹部疼痛痉挛、头痛、暂时面色苍白以及动脉血压升高。

注意事项

孕妇、儿童禁用。高血压、重度动脉粥样硬化、冠心病、心律失常、哮喘及肾功能不全等病人慎用。

生物活性

特利加压素（Terlipressin）是一种具有生物活性的加压素类似物，也是一种高度选择性的加压素 V1 受体激动剂。它能减少内脏血流量和门脉压力，并控制急性静脉曲张破裂出血。此外，特利加压素还表现出抗炎和抗氧化作用，在研究肝肾综合征和耐去甲肾上腺素的败血性休克方面具有一定潜力。

靶点

Vasopressin V1 receptor（血管加压素 V1 受体）

体外研究

特利加压素 (25 nM；24-72 小时；IEC-6 细胞) 处理显著改善 IEC-6 细胞的存活率、增殖和凋亡。特利加压素抑制缺氧/复氧 (OGD/R) 后 IEC-6 细胞中 TNF-α 和 15-羟基前列腺素脱氢酶 (15-HPGD) 的表达，并显著增加 IEC-6 细胞的增殖。

体内研究

在小鼠非致命性肝缺血再灌注（IR）模型中，特利加压素治疗显著减轻了 IR 引起的肝脏凋亡、坏死和炎症反应。

参考质量标准

外观：白色粉末 纯度 (HPLC) ≥98.0% 单杂≤1.0% 醋酸根含量 5.0%～12.0% 水分含量 ≤10.0% 肽含量≥80.0%

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  特利加压素 在 blood serum of pregnant women 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 L-苯丙氨酸 、 L-酪氨酸 、 聚甘氨酸
  参考文献：
  名称：

  Polarographic study of hydrolysis of [8-lysine]vasopressin and its derivatives with blood serum of pregnant women

  摘要：

  对孕妇血清中[8-赖氨酸]加压素及一些加压素类激素的水解进行了极谱研究。研究了水解对pH的依赖性（pH最适值：7.4-7.50，底物浓度（Km 1.2 . 10^-5M），pH稳定性和热稳定性。各个加压素类似物的水解速率按顺序递减：[8-赖氨酸]加压素 > Nα-甘氨酰-脯氨酰[8-赖氨酸]-加压素 > Nα-亮氨酰-[8-赖氨酸]加压素 > Nα-丙氨酰-[8-赖氨酸]加压素 > Nα-苯基丙氨酰-[8-赖氨酸]加压素 > Nα-二甘氨酰-[8-赖氨酸]加压素 > Nα-脯氨酰-[8-赖氨酸]加压素 > Nα-三甘氨酰-[8-赖氨酸]加压素 > Nα-肌氨酰基甘氨酰-[8-赖氨酸]加压素。水解程度随着妊娠时间的延长逐渐增加，因为存在催产素。然而，加压素也在非孕妇血清中的酶的作用下被水解，但程度较小。在类似的分析条件下，催产素在非孕妇血清中不被水解，因此催产素比加压素更适合用于极谱测定血清催产素酶。

  DOI：

  10.1135/cccc19801099
• 作为产物：
  描述：

  Fmoc-甘氨酸 、 S-三苯甲基-L-半胱氨酸 、 Fmoc-L-脯氨酸 、 Fmoc-L-苯丙氨酸 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 、 alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 哌啶 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 二氯甲烷 为溶剂， 以73 %的产率得到特利加压素
  参考文献：
  名称：

  固相肽大环化中二硫键的快速高效组装

  摘要：

  在这里，我们使用过硫酸盐作为碘介导的氧化环化中的关键添加剂，在 15 分钟内报告了一种高效的二硫化物驱动的肽大环化。该方法消除了经典碘介导的肽环化的副产物。它操作简单方便，可一步环化包含流行半胱氨酸结构单元的小肽到较长肽。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.3c00078

文献信息

• [EN] IMIDAZOLIUM REAGENT FOR MASS SPECTROMETRY<br/>[FR] RÉACTIF D'IMIDAZOLIUM POUR SPECTROMÉTRIE DE MASSE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2021234004A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present invention relates to compounds which are suitable to be used in mass spectrometry as well as methods of mass spectrometric determination of analyte molecules using said compounds.

  本发明涉及适用于质谱的化合物，以及利用该化合物进行分析物分子的质谱测定方法。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• Counterion exchange process for peptides
  申请人：Tovi Avi

  公开号：US20060148699A1

  公开（公告）日：2006-07-06

  The invention encompasses a process for purifying a peptide comprising loading a peptide onto a RP-HPLC column; washing the column with an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable counterion salt; and eluting the peptide from the column with a solvent mixture of a organic solvent and an acid of the pharmaceutically acceptable counterion, wherein the aqueous solution has a pH of at least about 6.

  这项发明涵盖了一种纯化肽的过程，包括将肽加载到RP-HPLC柱上；用药用可接受的对离子盐的水溶液冲洗柱；并用含有有机溶剂和药用可接受的对离子的酸的溶剂混合物从柱中洗脱肽，其中水溶液的pH至少约为6。
• [EN] THIOSEMICARBAZATES AND USES THEREOF<br/>[FR] THIOSEMICARBAZATES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FEINSTEIN INSTITUTES FOR MEDICAL RESEARCH

  公开号：WO2020227592A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  Thioesters, thiocarbamates, thiocarbazates, semithiocarbazates, peptides, aza-amino acid conjugates, and azapeptides; and a chemoselective and site-specific functionalization protocol of protected thiocarbazates and semithiocarbazates are described. The protocol features the use of Mitsunobu reaction to alkylate specifically the nitrogen atom close to the acylthiol moiety with alcohols to produce protected mono-substituted thiocarbazates that can be stored for months, activated under mild conditions at low temperature using halonium reagents and integrated orthogonally to make substituted semicarbazides that can be used, e.g., as synthons in synthesis of aza-amino acid conjugates, azapeptides and other peptidomimetics. Methods for preparing and using ureases, carbazides, semicarbazides, beta-peptides, azapeptides, and other peptidomimetics and azapeptide conjugates, and uses of ureases, carbazides, semicarbazides, beta-peptides, azapeptides in drug discovery, diagnosis, inhibition, prevention and treatment of diseases are also described.

  巯酯，硫代氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯，半硫代氨基甲酸酯，肽，氮代氨基酸共轭物和氮代肽；以及一种对受保护的硫代氨基甲酸酯和半硫代氨基甲酸酯进行化学选择性和位点特异性功能化的方法被描述。该方法采用三甲基脲反应特异性烷基化靠近酰硫醇基团的氮原子，使用醇生成可储存数月的受保护的单取代硫代氨基甲酸酯，在低温下使用卤化物试剂轻微条件下激活，并与其他基团正交集成以制备取代半氨基甲酸酰胺，例如，可用作氮代氨基酸共轭物，氮代肽和其他肽类模拟物的合成中间体。还描述了制备和使用尿酶，卡巴酰胺，半氨基甲酸酰胺，β-肽，氮代肽和其他肽类模拟物以及氮代肽共轭物的方法，以及尿酶，卡巴酰胺，半氨基甲酸酰胺，β-肽，氮代肽在药物发现，诊断，抑制，预防和治疗疾病中的用途。
• SUGAR CHAIN-ATTACHED LINKER, COMPOUND CONTAINING SUGAR CHAIN-ATTACHED LINKER AND PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE OR SALT THEREOF, AND METHOD FOR PRODUCING SAME
  申请人：GLYTECH INC.

  公开号：US20150306235A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  To provide a carrier linker that is capable of improving the water solubility of a physiologically active substance and more quickly releasing the physiologically active substance under specific conditions without utilizing light or enzymatic cleavage. [Solution]A novel sugar chain-attached linker comprising a sugar chain that is attached as a carrier.

  提供一种载体连接剂，能够提高生理活性物质的水溶性，并在特定条件下更快地释放生理活性物质，而无需利用光或酶解。【解决方案】一种新型的糖链连接剂，包括作为载体附着的糖链。